被忽視「心血管癌症」迎治療新曙光，帕母醫療原創性器械臨床試驗數據亮眼 2022年1月4日 上海2022年1月4日 /美通社/ -- 為什麼很多心力衰竭的患者，即使患者的心臟條件得到改善，但死亡的風險依然很高？這曾是困擾無數心血管專家的難題,而背後不能忽視的重要疾病就是肺動脈高壓（Pulmonary Hypertension，PH）。這一疾病在2022年迎來新的治療曙光，由國內企業帕母醫療（Pulnovo Medical）原創研發的肺動脈高壓新療法，基於經皮肺動脈去神經術（PADN）的器械產品，已於2021年底完成國內臨床試驗所有患者隨訪，數據已達到臨床研究的主要終點，初步驗證了PADN技術的有效性和安全性。PADN是一種血管介入消融治療，其原理是利用射頻消融術阻斷肺血管內膜交感神經，從而降低肺動脈壓力，延緩疾病進展。PADN技術自誕生以來就受到全球心血管專家、呼吸內科專家的高度關注。因為肺動脈高壓不僅僅在心血管科常見，這種疾病在重症醫學科、呼吸內科同樣是高發的疾病。肺動脈高壓從疾病特徵上理解就是肺血管阻力和肺動脈壓力升高。當肺部血管壓力增高，心臟必須更努力地將血液泵入肺部，也會使肺部血氧交換困難。最終，不堪重負的心臟變得虛弱，導致心力衰竭。這種疾病被稱為「心血管系統的癌症」。任何可導致肺血流量增加和（或）肺血管阻力升高的結構和功能異常的因素均可引發PH。肺動脈壓力升高導致右心後負荷增加，從而引起右心室肥厚、擴張、功能不全，最終出現右心衰竭。肺動脈高壓被稱為「心血管系統的癌症」，原因在於，肺動脈高壓現有的治療方式療效有限，而肺動脈高壓的死亡率和致殘率非常高。根據中國肺動脈高壓診斷與治療指南（2021版），在缺乏靶向藥物的傳統治療時代，動脈性肺動脈高壓（IPAH）自然預後差，中位生存期僅2.8年。目前，雖然中國沒有針對肺動脈高壓的正式的流行病學調查，無法獲知具體的患病人數。但北京協和醫院心內科主任荊志成曾表示，我國的肺動脈高壓患者保守估計約為500~800萬人。[1]我國的肺動脈高壓患者不僅人多，而且我國的肺動脈高壓患者治療率非常低，雖然有靶向藥上市，但有很大部分患者因為無法承擔高額的靶向藥費用而中斷治療。因此，作為全球目前已知的唯一肺動脈高壓器械療法，PADN技術成為該領域最受關注的技術之一。自2012年PADN技術的成功開拓，及基於該技術成功開發的PADN產品，從實驗室到商業化經歷了無盡的探索及開創性試驗。2021年，帕母醫療基於PADN術式開發的PADN產品僅僅用了15天就獲得FDA突破性器械認證，當屬該領域首家獲得此項資質認證的中國企業；2021年11月，TCT大會主席、全球頂級心血管專家Gregg W. Stone於美國經導管心血管治療學大會（TCT2021）宣佈領銜一眾全球肺動脈高壓、心血管專家，助力帕母醫療啟動肺動脈高壓全球多中心臨床試驗。2022年，帕母醫療再次取得突破性進展，國內臨床試驗數據亮眼，達到主要臨床終點，預期驗證了PADN技術及產品的有效性和安全性。長期以來，肺動脈高壓和右心疾病的防治研究事業明顯落後於高血壓和左心疾病。在高血壓和左心疾病領域，誕生了腎動脈神經消融、介入瓣膜、人工心臟等重要賽道。在肺動脈高壓領域，PADN技術將開創怎樣的新型治療時代？
患病人數超百萬，肺動脈高壓市場為何被低估 肺動脈高壓是一種進行性致死性的疾病，但這種疾病卻並非廣為人知，即使是醫生，在中國也有很多醫生對肺動脈高壓疾病存在誤解，認為肺動脈高壓是絕症。也有人將肺動脈高壓誤解為罕見病，但肺動脈高壓並非罕見病，而是影響著全球上億人的高致死率疾病。按照世界衛生組織公佈的標準，肺動脈高壓疾病分為五類，（1）動脈性PH（pulmonary arterial hypertension，PAH）；（2）左心疾病所致PH；（3）肺部疾病和（或）低氧所致PH；（4）慢性血栓栓塞性PH（chronic thromboembolic pulmonary hypertension，CTEPH）和（或）其他肺動脈阻塞性病變所致PH；（5）未明和（或）多因素所致PH。在多個亞類中，只有特發性和家族性肺動脈高壓這一類肺動脈高壓被WHO認定為罕見疾病。事實上，肺動脈高壓不僅不是罕見病，在全球範圍內還非常常見，只是大部分尚未被診斷。多項國際註冊登記研究中關於 PAH 的流行病學數據顯示，成人 PAH 人群發病率約 2.4/百萬人年，患病率約15/百萬。（數據來自中國肺動脈高壓診斷與治療指南（2021版））肺動脈高壓疾病的特點就在於其知曉率診斷率卻很低。肺動脈高壓作為一種病理現象，左心疾病、肺部疾病、慢性肺部血栓等很多疾病都會導致肺動脈高壓。相對其他疾病而言,針對肺動脈高壓的研究和治療的專業化程度較低。這在一定程度上導致針對肺動脈高壓的臨床認知與其實際發病情況存在差距。不少臨床醫生對PH的認識甚至停留在30年前的水平，仍然認為肺動脈高壓尤其是PAH預後很差，無藥可治。根據《中國肺動脈高壓患者生存現狀白皮書》，肺動脈高壓疾病知曉率低、診斷能力不足所導致的患者確診延遲不在少數，肺動脈高壓從出現症狀至確診所需年限平均為2.2年，部分患者需要5年甚至更長的時間。肺動脈高壓患者從確診到起始治療所需年限平均為2.6年。在《中國肺動脈高壓患者生存現狀白皮書》中公佈的我國肺動脈高壓患者生存現狀中可以看到，我國肺動脈高壓患者診療不規範，存在多種痛點，患者生活質量較差，急需改善；疾病負擔重，迫切需要治療疾病，回歸正常生活。但在市場更為成熟的歐美國家，肺動脈高壓的治療具有極大的市場前景，肺動脈高壓的治療是全球藥物產業關注的重點。2021年，強生300億元收購了瑞士製藥公司Actelion，獲得了三款治療PAH的藥物，其中兩款合計銷售超過40億美元。2021年默沙東以約110億美元收購Acceleron，Acceleron的重要在研管線即治療肺動脈高壓的Sotatercept。根據Grand View Research的研究報告，美國肺動脈高壓市場規模預計2028年將達到77億元美元，而中國被認為將是增長最快的市場。可以預見，未來肺動脈高壓這一疾病的治療將成為重要的市場。改善肺動脈高壓患者的治療生存困境，以及打開我國的肺動脈高壓市場，不僅需要更多對這一疾病的關注，同時也需要更多可及性更高的治療方式。
靶向藥存在天花板，藥物價格高限制持續治療 對肺動脈高壓這一疾病的治療，靶向藥物的上市曾改寫肺動脈高壓的治療歷史。根據中國肺動脈高壓診斷與治療指南（2021版），在缺乏靶向藥物的傳統治療時代，IPAH 自然預後差，中位生存期僅2.8年，1、3 和 5 年生存率分別為 68%、48% 和 34%。隨著靶向藥物治療進展，IPAH 預後明顯改善。美國 REVEAL 註冊研究顯示，自靶向藥物廣泛應用於臨床以後（自2001年11月之後），PAH患者 1、3、5和 7年的 Kaplan–Meier生存率分別為 85%、68%、57% 和 49%。日本的研究顯示經過靶向藥治療，IPAH 患者長期生存顯著提高，5 年 生 存 率 達 96%，10 年 生 存率 達 78%。2011年我國研究表明，IPAH 的 1、3 年生存率分別為92.1%、75.1%，與發達國家報道相近。但是在我國，靶向藥高昂的價格成為國內患者中斷治療的主要原因。肺動脈高壓的靶向藥物安立生坦、他達拉非、瑞莫杜林和波生坦等，全部為進口藥物，價格十分昂貴。有的靶向藥物每個月花費達數萬元。2020年，肺動脈高壓靶向治療藥物波生坦片、馬昔騰坦片、司來帕格片和利奧西呱片被正式納入醫保。但患者自費費用依然不低，費用達幾千元。同時，肺動脈高壓的治療從單藥治療到雙藥治療，如今指南推薦三藥聯合用藥治療。三聯治療於患者來說，疾病負擔將會進一步加重。從功效上說，靶向藥物症狀緩解較慢，天花板效應導致療效逐漸下降，引起藥物副作用，整體治療效果仍不令人滿意，肺動脈高壓依然沒有完全被治癒的方法，近年來國際製藥界一直在尋找基於新的作用機制開發的新藥。兵分兩路，在器械領域，針對肺動脈高壓療法，也有眾多創新性的療法。肺動脈高壓的手術治療方法包括：介入治療（多見於先天性心臟病導致的肺動脈高壓和慢性血栓栓塞性肺動脈高壓）、球囊房間隔造口術、肺動脈血栓內膜剝脫術、肺移植術。球囊房間隔造口術是一種姑息治療方法，不能根治肺動脈高壓，只能夠改善患者的臨床症狀，為準備心肺移植的患者提供了一定等待的時間。但這種方法存在較高的死亡率，僅用於充分藥物治療無效的病危患者，並且需要在經驗豐富的中心進行。肺動脈血栓內膜剝脫術適用於治療慢性栓塞性肺動脈高壓；而肺移植的供體稀缺，存在排異反應且費用高昂。相比於其他器械療法的局限，基於PADN術使用的肺動脈射頻消融導管（PADN導管）是一種創新性的器械產品。該技術的病理生理學依據是支配肺動脈的交感神經異常興奮，引起血管收縮，當近端肺交感神經被消融後，肺動脈壓下降。交感神經興奮的證據最早可以追溯回1980年，幾十年來消融靶點未被突破。帕母醫療的團隊經過近十年的探索性研究，發現並定位了關鍵性靶點。帕母醫療也持續經過動物實驗、人體試驗、前後對照臨床試驗以證明PADN產品的有效性和安全性，就已公佈的多項臨床數據證明，病人長期預後指標數據顯著改善。PADN相較於已知療法，病人長期預後指標數據顯著改善。在PADN-5多中心研究中，帕母醫療持續探索將PADN用於多種肺動脈高壓的治療，在左心疾病引發的毛細血管前後混合型肺動脈高壓患者中，以進一步驗證PADN的有效性和安全性。2022年，帕母醫療在推進PADN的商業化上又進一步，全球首創肺動脈高壓治療器械RCT研究已完成全部入組和隨訪，初步臨床試驗數據表現亮眼，有望能夠延長肺動脈高壓患者的生存週期。除了開創肺動脈高壓治療新藍海外，從衛生經濟學上看，相比於已知的療法，PADN療法同時極大降低了肺動脈高壓的疾病負擔，大部分患者在接受PADN時無需進行二次手術。相比於肺動脈高壓其他手術治療需要豐富的手術經驗，難以大範圍推廣，PADN手術操作和介入手術類似。醫生只需要像介入手術一樣，穿刺患者的股靜脈，將特製的環狀導管送到肺動脈分叉的近端，連接射頻消融儀後通過肺動脈的內膜損傷漿膜層下的交感神經，當近端肺交感神經被消融後，肺動脈壓下降。掌握介入手術的醫生都能夠實行手術。而國內冠脈介入手術已經普及到縣級醫療機構。PADN擁有在國內廣泛普及的可能。
PADN這一開創性的技術如何誕生 對於國內的醫療器械產業來說，PADN也是一項突破性的技術。PADN不僅是國內為數不多的原創性創新器械，而且僅僅用了15天獲得FDA突破性器械認證，在全球範圍內也獲得了一眾專家的支持。帕母醫療的全球多中心肺動脈高壓臨床試驗Global PI由 TCT大會主席、全球頂級心血管專家Gregg W. Stone擔任。為什麼是帕母醫療能夠做出世界原創性的醫療器械？首先，得益於帕母醫療的創始團隊能夠敏銳地發現臨床痛點。公司技術創始人是全國心血管病頂級專家，研發團隊也有著深厚的醫工結合經驗。團隊多年來，持續且密切地關注肺動脈高壓的治療。正如前文所說，這一疾病長期以來曾缺乏較好的解決方案。2012年，帕母醫療技術創始人提出經皮肺動脈去神經術（PADN），並與工程師合作研發出配合經皮肺動脈去神經術使用的醫療器械高頻消融設備及血管內導管。其次，在產品設計上，帕母醫療基於臨床需求和醫療器械研發設計的特點，選擇了醫生學習曲線低、適用於多數病例的設計。醫療器械所應用的病人個體差異很大，在上市前需要進行嚴格的試驗，簡潔明瞭的方法能夠實現更廣範圍的應用。縱觀歷史上所有應用廣泛的醫療器械，它們除了能夠創新性地治療疾病外，長期臨床表現也較為穩定，經得起上百萬次的臨床驗證。在研發過程中，帕母醫療選擇了醫工結合方式，探索過全部可用能量平台，現階段使用的能量源為更優解，穩定且適合PADN術式。另外，自研的導管形狀更符合肺動脈內管壁，大幅縮短了手術時間。帕母醫療開創了PADN這一技術後，全球範圍內也不乏跟隨者。但團隊已經在這個領域構建起紮實的專利壁壘，在長期發展中積累了豐富的臨床數據。帕母醫療的臨床試驗在全國數十家頂尖三甲醫院多中心開展，並逐步在全國範圍內建立了以東西南北中為核心的數十家臨床教育示範基地。這將繼續強化帕母醫療在行業中的領先地位。2021年2月，帕母醫療自主研發的用於治療肺動脈高壓的多極同步肺動脈射頻消融導管獲得美國FDA突破性醫療器械資質（FDA Breakthrough Designation），成為中國首家獲得美國FDA突破性醫療器械資質的肺動脈高壓企業。總的來看，近十年來，肺動脈高壓的研究在不斷深入，有關肺動脈高壓的研究和治療取得了很大的進展，新的技術將帶來更好的臨床獲益，社會對於肺動脈高壓的認知也更加全面，肺動脈高壓的醫保支付也邁進新紀元。未來，肺動脈高壓的治療將上一個新的台階。
Pulnovo Medical Completes the world's 1st Pulmonary Hypertension RX Device RCT Study After Achieving FDA Breakthrough Designation MEDICAL DEVICE NEWS MAGAZINE June 28, 2021 Pulnovo Medical's PADN-CFDA clinical trial, the world's first pulmonary hypertension treatment device RCT study, has completed all patients enrollment and will continue to assist each enrollment center to complete the follow-up of enrolled patients, data recovery, data cleaning, etc., and cooperate with the nation's research center to complete follow-up work. According to reports, the PADN device is aimed at pulmonary hypertension and can be used in conjunction with percutaneous pulmonary artery denervation to treat patients with pulmonary hypertension. Pulmonary hypertension, the occurrence of high blood pressure in the pulmonary arteries, is a disease that is difficult to diagnose and treat. It includes a variety of rare diseases and is called "cancer of the heart and lung vascular system." Without treatment, the average life span of patients is only 2.8 years. Pulmonary hypertension is a "carcinoma in cardiovascular disease" with a very high incidence and fatality rate. The number of patients worldwide is close to 100 million, but until now, pulmonary hypertension is still one of the lesser-known malignant diseases. Previously, the existing treatments for patients with pulmonary hypertension mainly relied on targeted drugs and lung transplantation. According to statistics from the US-Canada team in the article Pulmonary hypertension: the unaddressed global health burden published in Lancet Respiratory Medicine in 2018, the cost of drug treatment for patients with pulmonary hypertension is approximately US$80,000 per year. For most patients, this is an impossible expense to bear. As for lung transplantation, due to the limited source of organs and the common complications of infection and rejection in postoperative patients, lung transplantation is extremely difficult, and it is necessary to take anti-rejection drugs for a long time after surgery. In addition, the high cost of surgery also discourages patients. Pulnovo Medical has brought a new treatment method to patients with pulmonary hypertension. The self-developed radiofrequency ablation product achieved the US FDA Breakthrough designation in 2021. The research results of "Pulmonary Artery Denervation: The New Kid on the Block?" published in the Editorial Comment of JACC Vol. 76, No. 8, 2020 shows that PADN has a better surgical effect and a lower price than drug treatment. Percutaneous pulmonary artery denervation is an interventional ablation technique that punctures the patient's femoral vein and sends a special looped catheter to the proximal end of the pulmonary artery bifurcation. After connecting with a radiofrequency ablation instrument, it damages the serous membrane through the intima of the pulmonary artery. The sympathetic nerve under the layer, when the sympathetic nerve of the proximal pulmonary artery is ablated, the pulmonary artery pressure drops. The clinical data showed that: percutaneous pulmonary artery denervation significantly improved the 6-minute step of polytype pulmonary hypertension, and the mean pulmonary artery pressure and pulmonary vascular resistance were significantly reduced without related complications. In addition, percutaneous pulmonary artery denervation also has a therapeutic effect on mixed pre- and post-capillary pulmonary hypertension secondary to left heart failure.
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