2017國家動物中心: 建立 人源腫瘤庫

國家動物中心主任秦咸靜：阿凡達鼠有望協助癌症醫療進入個人化新世代！ 何渝婷 2021年9月7日 阿凡達是一個替身的概念，他可以在另外一個世界裡去代替病患執行新藥測試的工作。而藥品要到達人體臨床試驗之前，需要經過非常多的檢驗與驗證，動物實驗在臨床前測試是非常重要的階段。臨床前測試的動物模式非常多樣，除了大小鼠之外，也包括實驗豬、靈長類等物種。傳統腫瘤小鼠模式，大部分是用運用部分免疫不全或基因改造的動物，來模擬腫瘤在動物體內生長的狀況，進而找尋到新型態的藥物。而實驗中最常看到的，大多是使用裸小鼠或免疫不全小鼠來做動物模型，也會觀察自發性突變小鼠對於藥物的反應。更新的技術則是用基因改造的方式，去模擬、複製人類家族遺傳的變異，在小鼠身上製造這樣的基因突變，看看小鼠腫瘤生長的情形。上述傳統腫瘤小鼠模式已運作多年，但研究者們不禁有一個疑問：「我們到底是在治療小鼠還是治療人類？」這些腫瘤長在小鼠身上，到底能不能夠反應病患的真實情況？

到底是在治療小鼠還是治療人類？尤其腫瘤細胞株來自於很古老的腫瘤細胞，那現在的做法到底是在治療古人的腫瘤還是治療病患的腫瘤？這也造成在動物模式上測出來的藥物，在臨床上很難看到相對應的療效，並且衍生了很多問題。秦咸靜補充道，動物替人類篩選藥物的方式，以腫瘤治療為例，先將腫瘤植入動物體內再以藥物試驗是否成功消滅腫瘤，而植入動物體內的腫瘤形式對實驗成功率與治療精準度有關鍵性的影響，過去是使用腫瘤細胞株，其來源是從古人的腫瘤中分離出來的細胞，腫瘤細胞株經過特殊處理後，可在體外快速生長，方便研究，因此在過去被科學家大量使用。但大部分的細胞株經歷長時間的體外培養，冷凍保存、解凍使用，早已失去原來腫瘤的特性，雖然使用方便，但用這些細胞株做出來的實驗，往往與動物、人體試驗差距甚大，也無法反應不同病患的個人特質。「近年來由於生物醫學技術快速發展，我們已經能直接將病患的腫瘤植入動物體內，也就是所謂的『人源腫瘤移植』。」秦咸靜指出，直接從病患身上取得新鮮腫瘤，第一時間移植到動物體內，動物體能提供類似人體的生長微環境，維持腫瘤生存、減少變異，並可持續生長擴增，還能繼續移植更多動物，或是冷凍保存，以待後續使用。用這些動物來當人的替身，接受藥物篩選、新藥測試，可以直接測出適合特定病患的藥物，擴增的腫瘤還可以再冷凍保存後建立大規模的腫瘤組織庫，供科學家進行測試、開發新藥。現今，世界各國都在積極建立腫瘤組織庫，由於種族、遺傳背景、生活習慣都會影響腫瘤的治療效果，建立本國專屬的腫瘤庫是必須的。而國家動物中心在2017年建立了第一個全國性的人源腫瘤庫，與各大醫院合作，將病患取出的腫瘤移植凍存，全國的科學家都可以直接申請使用腫瘤組織，不但加速國內醫療研究發展，也造福國內病患。

如何有效達到精準醫療？為了達到精準醫療，動物模式加人類腫瘤還不夠！若小鼠體內能夠有人類的免疫系統，使其成為擬人化小鼠，來做成未來的腫瘤模型，那在藥物測試上會不會更精準、更個人？「所以我們需要去產生一個全新的癌症病患替身系統『阿凡達鼠』，他需要有幾個必要條件，包括小鼠體內必須有人類免疫系統、必須移植源自病患本身的腫瘤，上述兩個必要條件都存在的情況下，第三個條件就是產生一隻高度免疫不全的小鼠。」秦咸靜表示，只要小鼠本身不具備免疫系統的攻擊性，才能夠讓人類的腫瘤在其身上存活。要製作免疫擬人鼠（免疫不全小鼠＋人類免疫細胞），會產生幾種動物模式，包括人類細胞株腫瘤鼠H-CDX、小鼠細胞株腫瘤鼠M-CDX、基因改造腫瘤鼠GEMM，以及三種擬人化模式，包括直接接種人源腫瘤的PDX模式、提供血液腫瘤幹細胞免疫擬人化的人源腫瘤鼠HIS-PDX、免疫腫瘤鼠移植傳統細胞株HIS-CDX等三大類免疫擬人鼠的實驗。秦咸靜指出，現在在國家動物中心主要可以移植兩大類人類免疫細胞，包括來自臍帶血幹細胞及周邊骨髓幹細胞移植，這兩種幹細胞移植細胞從小鼠體內的細胞組成，可以達到相當一致的規模。除了進行投藥測試外，由於人類腫瘤在小鼠身上生長期非常久，可能有三到六個月的時間，但病患不一定有辦法等待那麼久。所以國家動物中心也在嘗試用循環腫瘤細胞、類腫瘤組織培養來做相關測試，藉此將測試期程縮短到一個月，來進行個人化藥物的篩選，成功運用這樣的替身系統來做個人化醫療的輔助。這些新的阿凡達鼠在未來測試上是非多元的，包括可以用擬人化把免疫系統植入小鼠體內，有助於後端免疫治療、藥物開發和篩選；藉由阿凡達鼠或循環腫瘤細胞來協助作為臨床用藥的參考，同時也能做生物標記分析，協助後端更多新藥開發廠商來投入找到正確標的。秦咸靜期許這套系統能啟動一個離體測試體系，來建置生醫晶片及離體系統，之後也能逐步減少動物的使用，而這些全部的應用都有助於未來健康大數據的維持，以及癌症精準醫療相關的發展。

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