(臺大 吳尚儒) BiTE雙特異抗體CD3/CD19 長期住院將是大問題 (24小時連續輸注; 輸注28天)

治療血癌有新藥 病床不足是問題 2017-08-22 19:18台灣醒報 記者楊蕓╱台北報導成人治療急性淋巴白血病突破困境！BiTE雙特異抗體技術今年二月經衛福部核准上市，有望增加病患的重生機會。但臺大醫院內科部血液科醫師吳尚儒坦言，療程需要病患長期住院，因此病床不足將是大問題。 淋巴白血病俗稱血癌，分為急性與慢性，常見的臨床症狀包含發燒、貧血、瘀青、無預期出血等，根據國民健康署癌症登記報告顯示，急性淋巴白血病每年診斷患者約有200人，成人與兒童的患者比例大約1比1。臺大醫院小兒部小兒血液腫瘤科醫師林東燦指出，由於成人白血球再生能力不如兒童，復發率也較高，因此成人患者較兒童更為棘手。林東燦說，僅有4成的成人急性淋巴白血病患者能長期根治，且相較於小孩，大人對化療的耐受度差很多，因此急需化療以外的選項。吳尚儒表示，過去化療一旦復發就無藥可醫，現在有了BiTE雙特異抗體技術，並已成功運用於治療急性淋巴白血病患者，今年2月由衛生福利部核准上市，「可說是成人患者的及時雨。」BiTE雙特異抗體技術能達到傳統化療2倍以上的緩解率，且不需承擔很大的副作用風險，就能得到比化療更好的效果。急性淋巴白血病是第一個被衛福部核准的適應症，吳尚儒說，期待日後這項藥物能應用在更多疾病上。目前BiTE雙特異抗體的給藥方式是每天24小時連續輸注，一個療程總共要輸注28天，一般是打2至5個療程。但吳尚儒受訪時坦承，由於病患需要長期住院，因此醫院病床數不足仍是現在需要先解決的問題。

 

雙特異性抗體：行業"光鮮"背後的隱憂 新浪醫藥Tang2017-07-02 2017年美國腫瘤學年會（The American Society of Clinical Oncology）已經在美國芝加哥完美落幕，這一世界權威的腫瘤學術交流會議，每年都吸引眾多人關注，今年當然不例外。近期，腫瘤領域進展密集發佈，腫瘤免疫療法依舊最為吸引眼球，其中，多家公司也公佈了最新的臨床進展，不乏驚喜進展。羅氏公司也在近期公佈了公司獨具特色的雙特異性抗體I期臨床研究數據，基於crossmab設計的雙特異性抗體CEA-TCB單一療法或是與tecentriq聯用均具備優秀的抗腫瘤活性。這款實體瘤結直腸癌治療的抗體藥物備受關注，其雙抗設計方案值得借鑑。雙特異性抗體研發熱情不減，國內公司，無論大小均熱衷於雙特異性抗體的佈局，文章關注雙特異性抗體，介紹了目前已上市和臨床階段的雙特異性抗體，並對羅氏雙特異性抗體最新臨床數據做了一定的總結。

雙特異性抗體：技術門檻相對較低 雙特異性抗體有別於單克隆抗體，雙抗能同時與兩個抗原表位結合，如安進公司的已上市雙特異性抗體Blincyto(通用名blinatumomab)，該款雙抗便能夠同時結合CD3和CD19分子，雙抗能夠結合效應細胞和靶細胞。一般來講，雙抗可以分為兩種，即T細胞募集型，包含腫瘤細胞靶點-T細胞募集位點，這佔雙抗的大部分比例，其中，T細胞募集位點指CD3（T細胞），CD16靶點(NK細胞)，而靶點通常位於腫瘤細胞；另外，雙抗也可能結合雙靶點位點(如VEGF-PDGF、VEGF-Ang2)，抑制2條信號通路，從而減少耐藥產生的可能性。

雙特異性抗體的分子設計是一個非常重要的關鍵點，目前來講，主要存在幾種相對成熟的雙特異性抗體技術平臺：

安進公司的BiTE平臺 目前，基於該平臺的Blincyto已經獲批上市，治療，非IgG類亞型的雙特異性T細胞銜接器（Bispeific T cell Engager，BiTE）技術相對成熟，基於該技術的雙抗能夠通過CD3和CD19分別與T細胞和腫瘤細胞結合，利用CD3招募激活T細胞，從而殺死腫瘤細胞。

羅氏的crossmab技術 羅氏公司crossmab技術在Knobs-into-holes（KiH）方案的基礎上，進一步解決了輕鏈錯誤聯結的問題，簡單的說，該技術首先在Fc區設計了Knobs-into-holes異源二聚體連結；同時將Fab區域的CH1和CL互換，以減少輕鏈錯配。其他雙抗技術平臺如DART, tandAB, Bi-nanobody等等，原理跟上面兩種技術大同小異，此處不再贅述，需要的可以查閱相關資料，研究的已經比較清楚。可以看出，雙抗技術門檻並不高，抗體設計是一個關鍵，這也是中小企業紛紛佈局雙特異性抗體的一個因素。

雙特異性抗體：產業化挑戰重重，已上市產品市場表現並不給力！ 目前，雙抗的研發佈局日趨火熱，已有2款藥物上市（見附表），然而兩款雙抗的市場表現並不給力：1. 2009年，removab順利經歐盟獲批上市，批准用於惡性腹水，年銷售峰值僅為454萬美金；2. 2012年，FDA批准安進公司Blincyto上市銷售，用於急性淋巴細胞白血病（ALL），2016年藥物為安進帶來8500萬美金收入，預期峰值收入可能達到3億美金，該雙抗依舊有著不少bug，定價高、半衰期短，安進11億美金買過來的bite，其市場表現實在差預期太遠。統計顯示，依舊有不少雙特異性抗體處於臨床開發階段（附表）。藥物開發者不乏羅氏、輝瑞、安進等大佬，然而不得不承認的是，雙抗的產業化具有多方面挑戰，如：1.如何解決錯配問題；2.下游工藝不穩定，如何改善；3.純化問題如何解決；4.如何保證雙抗的穩定性；5.如何平衡兩個抗體的表達量。這些是產業化過程中值得重視的問題。事實上，臨床階段雙抗的推進是十分緩慢的，其中不乏終止開發的例子，據筆者所瞭解，羅氏vanucizumab，艾伯維ABT-122已經停止開發，而安進公司的AMG110也因嚴重不良事件陷入困境。

面向實體瘤：羅氏CEA-TCB臨床I期安全性數據值得關注 羅氏公司基於crossmab設計的新型癌症免疫療法化合物CEA-TCB（RO6958688; RG7802）最近公佈臨床I期數據。分子設計方面，採用2:1分子設計，其中，分子設計中，靶向CD3能夠將T細胞招募、並激活，從而起到腫瘤殺傷作用。安全性數據方面，數據顯示在兩組試驗中接受 40mg 及以上劑量組治療的患者有近 40% 患者出現 3 級或以上不良反應事件，腹瀉和注射相關反應是最常見的不良反應。其中一名接受了 600mg 劑量的患者在給藥後死於呼吸衰竭。數據對於羅氏雙特異性抗體早期臨床研究屬於相當亮眼，雙特異性抗體目前依舊存在很多的障礙，需要更為深入全面的臨床數據 。