齲齒菌(具核梭桿菌)FadA蛋白 刺激 大腸癌 !!!

潘懷宗／對抗大腸癌　牙齒健康很重要文／潘懷宗 博士2019年3月4日來自哥倫比亞大學牙醫學暨微生物免疫學（Microbial Sciences in Dental Medicine and Microbiology & Immunology, Columbia University）教授韓亦蘋博士，發表在《歐洲分子生物學會會刊》（EMBO Reports）的研究報告，發現了口腔中一種常見的、與齲齒有關的細菌--具核梭桿菌（Fusobacterium nucleatum, Fn），竟會加速大腸直腸癌的癌細胞生長、惡化與轉移。科學家們最近才發現約1/3的大腸直腸癌和具核梭桿菌有關，且這些患者的大腸癌惡性程度更高，但之前並不知道確切原因為何。過去，就曾有文獻指出牙菌斑（dental plaque）的細菌與心臟健康、神經系統疾病和腫瘤生長有關。這項最新的研究，有助於釐清為什麼某些大腸癌患者（不是全部）的病情遠比其他人進展迅速，這次的發現讓我們更加了解，這個口腔細菌到底是如何助長大腸癌的發生與轉移。早在2013年8月，韓亦蘋教授發表在《細胞、宿主與微生物》期刊（Cell Host & Microbe）的研究報告中，就發現在腺瘤(adenomas)和腺癌(adenocarcinomas)的病人體內，FadA的基因表現量(gene expression levels)是體內沒有腺瘤或腺癌者的10~100倍，於是韓教授認為FadA有潛力可以作為腺癌的診斷工具，並能夠協助制訂治療的決策方向。而FadA就是具核梭桿菌上的一種黏附蛋白質，這個黏附蛋白質會與大腸上皮細胞上的另一個蛋白質(E-cadherin)哥倆好一般的結合在一起，並進一步加強活化與癌細胞生長有關的訊息傳導(β-catenin)，導致引發一連串發炎和數種癌症的致癌反應。研究人員也發現FadA黏附蛋白質僅僅會刺激癌細胞增生，卻不會刺激正常細胞的生長，非常具有特殊性。韓教授當然想要進一步找出為何具核梭桿菌僅會加速癌細胞生長，經過不斷努力，終於發現正常的結腸細胞缺乏一種稱為膜聯蛋白A1的蛋白質（Annexin A1），此蛋白質存在，才能讓具核梭桿菌的FadA黏附蛋白質刺激癌細胞的生長。之後，他們在體外和接下來的小鼠實驗中證實，抑制膜聯蛋白A1，就可以阻止具核梭桿菌與癌細胞的結合，進而阻止癌細胞的增生。研究人員還發現具核梭桿菌也可以正向回饋增加膜聯蛋白A1的產生，吸引更多的細菌聚集。韓教授因此建立造成癌症進程惡化的正向回饋迴圈（positive feedback loop）理論，並提出雙擊模式（two-hit model），大腸細胞基因突變是第一擊，而口腔中的具核梭桿菌黏附上去並刺激則是第二擊，強化癌症訊號傳導途徑，並加速了腫瘤的生長。韓教授隨後分析了美國國家生物技術訊息中心提供，共466例原發性結腸癌患者的RNA序列資料庫，發現大腸癌細胞具有膜聯蛋白A1表現的病人預後非常差，且此與癌症發生時的級別、分期、患者年齡或是性別均無關，可謂相當惡性。科學家未來會將膜聯蛋白A1作為惡性大腸癌的生物標記（biomarker），並期望開發以膜聯蛋白A1作為新抗癌療法的標靶治療藥物（targeted drug）。首次發現具核梭桿菌與大腸癌有關係的研究是在小鼠身上，2012年8月以色列希伯來大學哈達薩牙醫學院（Hebrew University-Hadassah School of Dental Medicine）發表在《細胞、宿主與微生物》（Cell Host & Microbe）期刊的研究報告，研究人員將具核梭桿菌注入實驗小鼠的靜脈後，會經由血液循環，大量地累積到大腸有腫瘤的細胞。因此，研究人員推測在人體內的情況，具核梭桿菌可能是在侵入口腔傷口後，進入血液循環，最後到達大腸，進而助長大腸癌的發生。此外，2013年8月《細胞、宿主與微生物》期刊上，另一篇由哈佛大學醫學院寇斯諦博士(Aleksandar D. Kostic) 的研究報告，研究人員發現檢測大腸腺瘤(Colonic adenomas)和大腸直腸癌的患者糞便中的具核梭桿菌數量，發現這些病人糞便中的具核梭桿菌數量比一般人顯著高得多，由於腺瘤可能惡化成大腸直腸癌，寇斯諦博士進一步利用小鼠作動物實驗，結果發現小鼠體內的具核梭桿菌，會加速癌細胞聚集，促進腫瘤形成，導致有較高的機率發展成為大腸癌。寇斯諦博士的實驗也發現具核梭桿菌會增加發炎指數，並促進腫瘤增生，顯示出無論在動物或是人類，具核梭桿菌都有刺激發炎反應、促進腫瘤細胞生長的情形。除大腸癌之外，牙齒健康與否也和其它許多全身性疾病有關，2012年4月由台北榮總、陽明大學與中研院生醫所學者共同發表在《美國醫學會期刊》(The American Journal of Medicine)的一項大規模研究發現，定期找牙醫師洗牙(清除牙菌斑和牙結石)，維持口腔衛生與牙齦健康的人，發生心肌梗塞、腦中風與心臟病急性發作的風險均較低。研究是以全民健保資料庫進行隨機抽樣，總共分析21,876名50歲以上的民眾資料，這些人在臨床追蹤之前都沒有心臟病或中風病史，持續追蹤時間長達7年。結果發現，研究期間曾洗牙的人比沒有洗過牙的人，發生心肌梗塞的風險低31%、中風風險低15%、總體心血管事件發生率低16%。此外，每半年都乖乖洗牙者，這類疾病的風險降低越明顯。研究人員認為，牙齦常發炎、感染的人，口腔中滋生的細菌或發炎物質，容易經由血液循環進入腦部或心臟的血管，導致動脈因發炎感染而硬化，使心肌或腦有缺氧情形，可能會造成心肌梗塞或腦中風等嚴重疾病。而洗牙可以把附在牙齒表面上的牙結石除去，因為牙結石容易造成細菌堆積。另外，牙結石也是造成牙周病的元兇，定期洗牙則有助於減少牙周細菌感染，預防牙周病發生。在台灣地區，大腸癌的發生人數連續第11年蟬聯10大癌症之首，每年約有1萬5千多人確診，5,700多人死於大腸癌，居所有癌症死亡率的第3位。國健署自2010年開始全面提供50~74歲民眾，兩年一次的免費篩檢。藉由定期接受糞便潛血的篩檢，早期發現早期治療，為治癒率很高的癌症。由上述諸多研究報告可知，保持口腔衛生的重要性。每天至少刷牙2次，還要每半年洗一次牙，讓牙醫師檢查口腔及牙齒的健康狀況喔！