中药注射剂有效及有害成分的定性研究 刻不容缓 发布时间：2012-8-1 来源：药品资讯网信息中心7月初，卫生部副部长尹力称，今年将制定并公布面向各级医疗机构的2012年版国家基本药物目录，这是自2009年《国家基本药物目录（基层部分）》颁布以来的第一次调整。国家基本药物目录调整中，备受关注的是，目录中的八种中药注射剂是否会有增删。注射剂的危险在于，药物避免了皮肤、粘膜和肝脏屏障和消化吸收途径后，直接入血，进入人体各组织器官，这使得发生严重不良反应的可能性比口服等给药途径要大。6月25日，国家药监局网站通报脉络宁注射液和喜炎平注射液两种中药注射剂的不良反应信息。此前，1月、3月国家药监局还通报了生脉注射液和香丹注射液引起的严重不良反应问题。在严重不良反应中，过敏反应明显占比例较大。与脉络宁注射液一样，生脉注射液亦为2009年《国家基本药物目录（基层部分）》成员。目前造成中药注射液安全危机的最重要原因，就是致敏原和有效成份不明。2015年版《中国药典》已经要求进一步加强中药注射剂的安全性控制，研究建立中药注射剂异常毒性、过敏反应、高分子聚合物、蛋白、树脂等有关物质检查的新方法。事实上，国家药监局主导的中药注射剂安全性再评价工作开展已近三年，亦旨在控制用药风险。此举被视作中药注射剂屡现不良反应的救赎之路，但就其目前的进展看，并未能解决中药注射液的根源问题。致敏原模糊与化学药注射剂不同，中药注射剂的麻烦在于，研发之初简单上马，不够严谨。国家食品药品监督管理局药品评价中心专家、原海军总医院药剂科主任孙忠实告诉《财经》记者，1941年八路军发明中药注射剂，研发之初直到上世纪80年代，基础研究和相关科研缺失，工艺落后，有效成份大部分不清楚，其原药材质量也不稳定。在早期，中药注射剂说明书甚至不提及不良反应，因为当时普遍认为中药无毒无副作用。脉络宁注射液始于上世纪80年代，由金陵药业（9.09，-0.13，-1.41%）股份有限公司（下称金陵药业，000919）南京金陵制药厂独家生产，其适应症为清热养阴，活血化瘀，用于血栓闭塞性脉管炎、动脉硬化性闭塞症等病。目前其不良反应注明为：本品偶见皮肤瘙痒、皮疹、头痛、心悸，罕见呼吸困难、过敏性休克。2011年1月1日至12月31日，国家药品不良反应监测中心病例报告数据库共收到有关脉络宁注射液药品不良反应病例报告1500例，其中严重病例报告189例。最为突出的是严重过敏反应，其次是呼吸系统损害。国家药监局列举的案例中，一位55岁女性患者，因患脑梗塞就诊，在脉络宁注射液30毫升静脉滴注约2分钟时，患者出现呼吸困难，口唇发绀。脉络宁中的金银花富含的绿原酸被认为最有嫌疑。一般认为，绿原酸与人类血清蛋白的结合物有高度致敏性，在脉络宁注射液进入人体后，可能有寒战、头痛等全身性损害，以及出现皮疹、瘙痒、荨麻疹等。但是，金陵药业技术中心主任徐向阳接受《财经》记者采访时表示，绿原酸成份虽被业界认为可能是致敏原，不过在豚鼠类动物实验中并没有出现过敏反应。这让研究人员困惑不已。中国工程院院士、中国中医科学院首席研究员李连达也认为，目前对于多种中药注射剂含有的绿原酸是不是致敏原，尚无定论。中药注射剂成份复杂，可能存在引发过敏反应的各种抗原。此外，各种添加剂、增溶剂、稳定剂以及其制备中，一些杂质也易诱发过敏反应。致敏原普遍存在于中药注射剂各个品种。中药注射剂的过敏事件中，最引人关注的当属2006年鱼腥草注射液事件。2006年5月26日，湖北武汉一名3岁女孩使用鱼腥草注射液后死亡，至此，武汉市已有四人因使用鱼腥草注射液死亡。2005年，北京市也有两例因鱼腥草注射液产生不良反应死亡案例。鱼腥草注射液是鱼腥草蒸馏提取的灭菌水溶液，被中医药界认为是抗病原微生物、抗炎、抗过敏良药，且价格低廉，能够减少抗生素滥用。但正是这种抗过敏药物引起了严重过敏，其致敏原仅明确了一种，即可以增加药物挥发成份溶解度的吐温80（Tween-80）。但吐温80问题至今也未能根本解决，处理方式仅是将其进行纯化以去除杂质，并降低其在鱼腥草注射液（肌注）中含量和浓度。对于过敏反应，国家药监局提出，建议医护人员在用药前详细询问患者的过敏史，过敏体质者慎用。孙忠实则认为，中药注射剂的致敏原问题需研究清楚，而不能以非化学药之由区别对待，"都是打到血管里，致敏原应要求一样"。有效成份不清除了致敏原不明外，中药注射剂的有效成份缺乏明确的定性和定量。按照中药注射剂的相关规定：有效成份制成的注射剂，其单一成份的含量应不少于90%。也就是说，其杂质或不明物质不可多于10%；而对于多成份制成的注射剂，其明确成份的含量因品种而异，在同品种中应以质量控制水平较好的作为评价依据。中国中医科学院基础理论研究所研究员、国家药典委员会执行委员周超凡发现，大部分中药注射剂含量测定指标并非单一成份，而是总黄酮、总生物碱、总固体物等不明确的混合成份，这类物质均为多种同类物的混合物，其组成比例不一致，同一混合物的各组分生物活性也不同。他指出，只有以有效的单体成份为含量测定指标，才能较好地控制产品质量。对于注射剂而言，药味越多，成份越复杂，越容易引起不良反应。化学药注射剂一般成份简单，而2009年《国家基本药物目录（基层部分）》收录的柴胡注射液、丹参注射液、血塞通注射液、血栓通注射液、清开灵注射液、生脉注射液、参麦注射液、脉络宁注射液等八种中药注射剂中，后四个皆为复方注射液。复方，即含两味或两味以上的中药。作为中药复方静脉注射液，脉络宁注射液成份共有多少种并不清楚，徐向阳告诉《财经》记者，已知的脉络宁注射液的有效成份大约9个。脉络宁注射液目前在生产中检测3个成份：绿原酸、肉桂酸、5-羟甲基糠醛。公司内控测11个成份，这已是较为严格的做法。多位关注脉络宁注射液不良反应的研究者指出，这种注射液活性成份的分布、吸收和代谢过程尚未阐明。由于成份十分复杂，中药注射剂要将各成份药物作用机理研究清楚也困难重重。虽然2006年鱼腥草注射液事件后，含鱼腥草或新鱼腥草素钠的肌肉注射剂，在提高质量控制后又逐渐恢复生产。但医学界对鱼腥草注射液等品种相关不良反应的产生原因、发生机制、可否通过干预措施避免等都不清楚。
再评价还是再研究 中国目前批准使用的中药注射剂141种，在生产的有111种，有30种因种种问题停产，在产企业154家。近年来，鱼腥草注射液、刺五加注射液、炎毒清注射液、复方蒲公英注射液、鱼金注射液等多个品种均曾发生不良反应事件。虽然反对者认为，中药注射剂安全问题突出，且没有证据显示其优于化学药注射液，不能证明其具有不可替代性。但鉴于2009年国家基本药物目录遴选原则是"临床必需、安全有效、价格合理、使用方便、中西药并重"，一些中医药人士强调，中药注射剂质优价廉、临床需求量大，且在基层医疗卫生机构使用范围广、用量大。孙忠实分析，即将出台的2012年版国家基本药物目录中，还会有中药注射剂，可能不会太多。因为发掘祖国医学宝库，始终将中医药放在重要位置是国策，所以在基本药物目录或药典中均会强调不能忽视中医药。不过，《财经》记者获悉，国家药监局2012年计划淘汰11个中药注射剂品种，目前正在论证中。这些注射剂均为临床上不常用，涉及止疼、肌肉松弛等功效的品种。引发淘汰程序的正是2006年鱼腥草注射液事件后，国家药监局主导的对中药注射剂的安全性再评价工作。全国政协委员周超凡于2006年"两会"期间联合20名政协委员提交要求启动中药注射剂上市后再评价的提案。他指出，有八种注射剂没有含量测定，而含量测定是控制药品质量不可或缺的重要指标。当年6月1日，国家药监局即发出在全国范围内暂停使用鱼腥草注射液等七种注射剂的通知，并随后启动被停品种的安全性鉴定。至2009年7月又下发《关于做好中药注射剂安全性再评价工作的通知》。此举被视为中药注射剂救赎之路。中国中医科学院首席研究员李连达分析，100个中药注射剂如有50个品种进行"再评价"，且每种药物常由多家生产，每个厂家产品均需单作"再评价"，每种要观察3万例病人，则需观察500万例以上的病人，涉及总金额约需几十亿元，此外，还要动员几百家医院，几千名医务工作者参加研究工作。在如此规模、难度、投入之下，如果考虑不周，科研设计或执行过程有缺欠，则可能功亏一篑、劳民伤财。此次国家药监局的着眼点是"再评价"，而非"再研究"。"再评价"是对生产及质量控制环节的风险排查，保证产品质量等工艺环节，并未直指中药注射剂致敏原、有效成份等未明确的核心研究内容，这使医学界对这条中药注射剂救赎之路产生疑虑。孙忠实指出，中药注射剂的隐忧是每个品种的有效成份和有害成份的定量与定性不确定，即使其GMP（良好作业规范）和质量检验再严格，其不良反应的根源也没有得到解决。李连达对《财经》记者分析，对于中药注射剂，仅仅是重复临床验证，而原来的缺点以及药物本身没有任何变化的话，不能从根本上提高安全性。因此，仅仅考虑安全再评价尚不够，而要根据过去临床经验，尤其是对发生了医疗事故的品种，进行再研究。
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