Elianna: 神已回應我 ! 幹細胞移植 治療 地中海貧血

媽媽幹細胞救未出生重型地中海貧血女兒 2018/7/5伊麗安娜 (Elianna) ，一個優雅的女孩子名字，意譯 「神已回應我」。Elianna 今年二月在夏威夷出生，她長得一頭黑髮，看似十分健康，與一般剛出生嬰兒無異，但誰又想到幾個月前，她是一個頻臨死亡邊緣的地中海貧血重型患者？當Elianna還是還在媽媽 Nichelle 肚子裡第 18 週時，醫生如常為Nichelle做超聲波檢查。但是醫生發現 Elianna 的心臟比正常的胎兒大兩倍，而液體充滿了她的肺部及其他器官，血液流過她的腦部也異常快速，種種跡象顯示Elianna是嚴重貧血，而這些症狀都和地中海貧血吻合。後來醫生證實 Elianna 所患的是重型甲型地中海貧血。地中海貧血 (Thalassemia) 是一種遺傳性的血液疾病。病者因為基因有變異而不能製造正常的血紅蛋白 (haemoglobin) ，令其無法有效地把氧氣帶到身體各個部份而導致器官缺氧，心臟衰竭及腦損傷等問題。更甚的是， Elianna 所患的是重型甲型地中海貧血，屬於地中海貧血最嚴重的一種。由於此病流行於地中海、中東及東南亞一帶地區，故被稱為「地中海貧血」(下稱地貧)。地中海貧血基因攜帶者一般沒有病徵，亦不需要特別治療。甲型 (αlpha) 地貧是由兩個基因 HBA1 及 HBA2 的異變引起。甲型地貧胎兒很多時候會因為心臟衰竭而夭折，有幸生存至出生的則大多因缺氧而導致腦部受損。

誰會患上地中海貧血？由於地中海貧血是遺傳病，因此如果父母二人都有地貧基因 (即地貧基因攜帶者，他們大多數只是遺傳了一個不正常的基因) ，那麼他們的下一代便有 1/4 機會是正常 (即沒有遺傳到有問題的基因) ，1/2 機會成為地貧基因攜帶者 (即遺傳到一半有問題的基因，另一半是正常的基因)，而有1/4機會是重型地貧患者 (即遺傳到兩條有問題的基因) 。要醫治地貧患者可以移植合適的骨髓或臍帶血。問題是，如果當患病嬰兒出生後才移植幹細胞，那麼醫生也同時需要處方很多抗排斥藥物，因為出生的嬰兒本身的免疫系統可能對捐贈者的細胞有一定程度的排斥。加州大學舊金山分校兒科外科醫生 Mackenzie 醫生說：「如果在胎兒未出生前便移植幹細胞的話，理論上有較大好處，因為胎兒的免疫系統還沒有完全發展，因此胎兒對媽媽的幹細胞有一定的容忍度。」Mackenzie 醫生的科硏團隊曾做過類似的幹細胞移植研究。他們首先從捐贈者的骨髓分離出血液幹細胞，然後透過母體注射這些血液幹細胞到還沒有出生的老鼠胚胎，發現老鼠出生後的骨髓都含有捐贈者的幹細胞。這個實驗證明了這種注射幹細胞的方法是可行的。類似的幹細胞移植在其他大型動物也證明了其可行性。甲型重型的地貧胎兒，即使能生存到出生那刻，大部份都會因缺氧而導致腦部嚴重受損。面對這樣困難的選擇，可能父母因此而放棄胎兒。但 Mackenzie 醫生覺得，作為醫生應為患病胎兒的父母提供另一種選擇。Elianna 父母考慮不同的方案後並同意讓 Mackenzie 醫生及其團隊進行了這項臨床實驗。他們首先穿過 Nichelle 的子宮及臍帶輸血給 Elianna ，以減低她的器官腫脹。然後在 Nichelle 懷孕 18–25 週期間抽取她的骨髓中並在實驗室分離出大量的血液幹細胞，最後經過媽媽的子宮及胎兒臍帶注射給還未出生的 Elianna ，目的是希望幹細胞從Elianna的血液循環系統進入骨髓，從而發展成為健康的血細胞，因為血液幹細胞能發展成各類血細胞，包括白血球、紅血球及血小板等。 Mackenzie 醫生認為這種方法或會醫治還未出生的 Elianna 貧血的狀況。Mackenzie 醫生解釋，由於胎兒有一半的基因遺傳自爸爸，因此胎兒與媽媽的基因並不是完全一樣，但在懷孕期間媽媽和胎兒的免疫系統能互相容忍對方的細胞。但當胎兒出生後，他的免疫系統發展較成熟，便較易排斥包括幹細胞的外來細胞。現在媽媽及 Elianna 暫時沒有不良反應，實驗可算是成功。 Elianna 成為世界上第一個在未出生時已接受幹細胞移植的胎兒。但 MacKenzie 醫生強調：「這項臨床實驗主要評估整個程序的安全性而非其效用。雖然 Elianna 生存了，但我們並非完全治癒她，她現在仍然需要每三個星期輸血一次。現階段評論這種幹細胞移植的治療效用實在是言之尚早。」當 Elianna 的父母抱著女兒的時候，那一刻靜謐幸福。不知道神有否如 Elianna 的名字意思回應他們，但至少現代醫學科技回應了。

參考文章：New York Times, Five Blood Transfusions, One Bone Marrow Transplant — All Before Birth, 25 May 2018 UCSF News, Baby Born in World's First In Utero Stem Cell Transplant Trial, 25 May 2018 Witt, R.G., Kreger, E.M., Buckman, L.B., Moradi, P.W., Ho, P.T., Derderian, S.D., ... & MacKenzie, T.C. (2018). Systemic multilineage engraftment in mice after in utero transplantation with human hematopoietic stem cells. Blood Advances, 2:69-74. DOI:10.1182/bloodadvances.2017011585 Derderian, S.C., Jeanty, C., Walters M. C., Vichinsky E. & MacKenzie, T.C. (2018). In utero hematopoietic cell transplantation for hemoglobinopathies. Front Pharmacol, Published Online. DOI: 10.3389/fphar.2014.00278 Children's Thalassaemia Foundation.

KMバイオロジクスが事業開始‐化血研の主要3事業を承継

(エーブィエ バイオファーム)  2018年7月6日 (金)明治グループと熊本県企業グループ、熊本県は2日、化学及血清療法研究所のワクチン、血漿分画製剤、動物薬の主要3事業を承継し、「KMバイオロジクス」の事業を開始した。代表取締役会長には明治ホールディングス会長の松尾正彦氏、社長にはMeiji Seika ファルマ取締役の永里敏秋氏が就任し、化血研が引き起こした血液製剤の不正問題に対する信頼回復に向け、従業員数1905人で再出発する。 化血研と明治グループ、熊本県企業グループ、熊本県は、昨年12月に主要3事業の譲渡に関する基本合意書を締結。今年3月に最終的な株式譲渡契約を交わし、化血研が事業承継の新会社となるKMバイオロジクスを設立し、現物出資を行っていたが、7月2日に明治グループが株式の一部を取得し、連結子会社化の必要な手続きを完了した。

（J Clin Oncol）Salvage Stereotactic Radiosurgery 腦轉移 標準治療 潛力

術後補救性SRS或可成為某些腦轉移患者的標準治療 | JCO 今日腫瘤中國醫學論壇報6月20日線上發表於《臨床腫瘤學雜誌》（J Clin Oncol）的一項研究表明，補救性立體定向放射外科（SRS）非劣效于全腦放療（WBRT），或可作為有4個及以下腦轉移（BM）病灶患者的標準治療。

研究回顧 背景WBRT是BM患者的標準治療，SRS 在避免認知紊亂方面的效果也日益顯現，然而，尚無確切證據表明SRS 與WBRT 或WBRT 聯合SRS 對於BM患者有同等效果。本研究旨在評估補救性SRS 在BM患者非劣效於WBRT。

方法 研究納入20~79 歲、體能狀態（PS）評分為0~2分（若只因神經功能缺損引起則3 分也納入）、≤4處可手術切除的BM病灶且僅1處病灶直徑＞3 cm的患者，手術後21天內患者隨機分配至WBRT或補救性SRS組。主要終點為總生存（OS），單側α＝0.05。

結果 2006 年1月~2014年5月，WBRT和補救性SRS 組分別納入137例和134例患者，中位OS 期均為15.6 個月（HR1.05，非劣效的單側P＝0.027），中位顱內PFS期在WBRT組長于補救性SRS組（10.4 個月對4.0 個月）。12個月時簡易智慧狀態測驗（Mini-MentalStatus Examination）和PS評分未變差的比例在兩組相似，但WBRT組在治療91天后出現2~4級認知紊亂的患者比例為16.4%，而補救性SRS 組為7.7%（P＝0.048）。

參考文獻Takamasa Kayama, etc. Effects of Surgery With Salvage Stereotactic Radiosurgery Versus Surgery With Whole-Brain Radiation Therapy in Patients With One to Four Brain Metastases (JCOG0504): A Phase III, Noninferiority, Randomized Controlled Trial. Journal of Clinical Oncology - published online before print June 20, 2018

中國製藥 通過一致性評價 並非藥價保證 !

關於"仿製藥大戰原研藥"的7個思考 原創： 思齊思齊俱樂部作者丨曹典君上海陽光醫藥採購網，在六月上旬發佈了《上海市醫療機構第三批集中帶量招標採購擬中標結果公示》：21各品種29個品規中標的都是仿製藥生產廠家，以國家廠家為主，進口廠家僅山德士得以倖存，加上上海公佈通過一致性評價的藥品直接掛網採購，於是業界大呼：進口過期原研的市場被國產取代在即。醫保局領導參觀三明經驗和福建醫保改革模式，也讓業界開始擔心醫保支付價的價格取向，是否會以三明的招標模式招價格；其實，福建醫保模式支付藥價，目前來看，最受傷是輔助用藥，其次是國產仿製藥數量較多的過期原研藥。國產仿製藥生產企業獲得省級招標準入門檻之後，下一步直指醫院的准入門檻——"一品兩規"。但本君認為，仿製藥生產企業還可以大力鼓吹取消醫院的另一個准入門檻：三級綜合醫院原則上品規數不超過1500種，三級專科醫院品規數原則上不超過1200種；二級綜合醫院品規數原則上不超過1000種；二級專科醫院原則上不超過800種品規數；其他醫療機構原則上不超過600種品規數。要知道，"一品兩規"的門檻是為了保證醫生用藥用的是臨床合理的規格，國內製藥黑暗史批了多少沒經過臨床驗證的改良製劑改良規格大家就甭回顧了。其實，"一品兩規"也罷，醫院限制品規數也罷，根本目的，都不是為了阻擋和原研製劑規格一樣的仿製藥，進入醫院的，阻擋的是上述的沒有臨床驗證過的規格。雖然過了一致性評價，但並不意味著有著這層"高級配置"的加持，產品價格就可以躋身高貴行列。以浙江京新藥業的瑞舒伐他汀鈣片（10mg）為例，此次是以歷史最低價中標。因此，想通過一致性評價大幅度提價的仿製藥生產廠家，如果自己所仿製的產品臨床稀缺性比較弱的話，還是準備打價格戰吧。國產仿製藥取代過期原研藥是大勢所趨，但是國家同樣也留給了進口仿製藥生產廠家一條生路。進口仿製藥即目前常說的品牌仿製藥是否值得進入中國，關鍵還是看價格，價格又由於臨床需求和藥品的可及性決定的，所以最終還是看稀缺性。例如山德士就非常努力地引進仿製藥，2018年以新分類5.2申報的產品有左乙拉西坦片、草酸艾司西酞普蘭片和伏立康唑片。原研廠家據悉已經開始商業管道管控，仿製藥生產廠家購買國內已上市的個別原研產品做參比製劑有難度。預計國家參比製劑購買平臺會介入此事。國產仿製藥生產企業不要覺得過了一致性評價或者以新的註冊化學分類獲批上市仿製藥就可以一勞永逸而不嚴格監控品質了，如果有協力廠商發佈批間溶出度差異過大，患者投訴仿製藥不良反應過多，還有什麼生產企業員工內部舉報，那就尷尬了。當然，同樣的事情發生在進口生產廠家也同樣尷尬。醫保基金承壓是眾所周知的事情，如何將醫保費用最大利益化是新設立的醫保管理局要研究的課題。輔助用藥經過重點監控，用量下降較快，省錢第一招初見成效。仿製藥取代過期原研絕對是省錢第二大殺招。為了控制成本和行銷協協同效應，過期原研地產化，品牌仿製藥地產化，將同科室的過期原研藥／品牌仿製藥交給同一個廠家負責行銷等行為會越來越普遍。 如何引導醫院使用一致性評價產品，這是個信心問題。本君認為最關鍵還是不良反應監測體系問題。通過不良反應和有效性的資料淘汰不合規的生產企業，讓醫保支付給品質較優質的生產廠家，並引導生產廠家合理競爭，總比只讓一家國產生產企業中標，然後萬一發生不良反應，想更換又無藥可換的風險係數要低一些。品牌仿製藥／國產仿製藥如何推廣？未來都用通用名了，想辦法讓患者記住生產廠家，然後患者還非此廠家不可唄。當然前提還是要搞定醫保，讓患者感覺花費成本差異不會太大。寫在最後：無論是原研藥還是仿製藥，品質符合標準，都予以准入，讓市場決定選哪個才是王道。

波士頓最佳生命科學經理人: Alnylam公司RNAi產品 晚期臨床研究中

波士頓最佳生命科學經理人，他們是如何引領企業走向輝煌的？ 原創： 輯源醫藥魔方7月2日，Xconomy 網站上公佈了首批入圍最佳經理人獎項的提名者名單。據悉這是該機構舉行的第二屆最佳生命科學經理人評選活動，活動目的旨在找出那些推動了波士頓地區生命科學產業繁榮發展與成果創新的最佳CEO。本次入圍的6名生命科學企業的CEO，最終獲獎者將于9月5日在波士頓的海因斯會議中心宣佈。以下是獎項入圍者的名單：

Jeff Jonas Jeff Jonas曾經在夏爾（Shire）公司擔任高管，於2013年入主由Third Rock Ventures所創立的Sage Therapeutics並成功推動公司上市。目前公司的市值大約80億美元，股價是2014年IPO發行價格的10倍。Sage Therapeutics公司聚焦的神經科學領域雖然充滿了沮喪，但 Jeff Jonas 卻依然在絕望中開墾出了光明。2017年11月，公司研究的一款用於治療產後抑鬱的新藥通過了Ⅲ期臨床試驗，這也是首款用於產後抑鬱治療的新藥。僅僅一個月後，該公司研製的另一款用於治療重度抑鬱的新藥也在安慰劑對照的臨床試驗中取得了成功，順利進入了晚期臨床。如果這一試驗也能夠取得成功，這款藥物將會成為20年之內重度抑鬱治療領域的首款新藥，這也是有史以來第一款速效藥物，療程僅有兩周。

Jeff Leiden Jeff Leiden領導的福泰製藥（ Vertex Pharmaceuticals ）的命運十分曲折。2014年，該公司原本每年創造近10億美元營收利的重要丙肝產品被競爭對手擊垮，不得已而撤市。但是公司並未因此被擊倒，福泰製藥很快又成為了囊性纖維化市場的領導者，變得再度繁榮。從2012年至今，福泰製藥已經累計將三種囊性纖維化藥物推向了市場。公司目前正在開發的多種聯合治療方案很可能將疾病的治癒率提高到90%以上，這一市場足以彌補丙肝療法撤市對公司所造成的影響。公司的股價也在今年創下了歷史新高。

Nick Leschly Nick Leschly在8年前離開了 Third Rock Ventures，加入到剛剛成立的藍鳥生物（Bluebird Bio）公司。這家公司當時仍在堅持進行基因療法的開發，而這種技術在當時已經被大多數生物技術公司所拋棄。而從那以後，藍鳥公司逐漸成為了該領域的領導者並推動這項技術重新走向復興。該公司主導開發的一項用於治療地中海貧血病的療法首先在人體臨床試驗中取得了成功，並為鐮刀型貧血病的患者帶去了希望。除此之外藍鳥生物還有很多其他的基因療法和細胞療法項目正處於臨床研究中，例如兒童腦白質病變和多發性骨髓瘤的研究。Nick Leschly 並不是一個輕言放棄的人，在2016年公司的產品研發遭遇挫折時，他及時修正了一些關鍵性的參數，從而挽救了多個研發項目。目前該公司的股票價格較之於2013年已經翻了10倍。

John Maraganore  John Maraganore花了近20年的時間將RNA干擾技術用於藥物研發並實現了成果轉化。作為該領域最大公司Alnylam Pharmaceuticals的CEO，Maraganore所付出的努力直到目前才開始得到回報。Maraganore從2002年就開始擔任Alnylam 公司的CEO，陪伴公司經歷了許多的危機。在公司發展的早期階段，Alnylam只能拼盡全力盡可能多地獲取RNA干擾技術的相關專利，並利用這些專利與其他公司達成合作關係。當這一技術被行業中越來越多的同行所拋棄的時候，前期的資金積累勉強讓Alnylam公司維持了生存。在這一時期，公司還解決了RNA干擾技術中最大的障礙，即大分子RNA靶向運輸的技術壁壘。目前RNA干擾技術已經成熟，而Alnylam 公司無疑已經成為了這一領域中的翹楚。在2017年，公司研發的用於甲狀腺素蛋白澱粉樣變性治療的RNAi藥物patisiran成功進入了Ⅲ期臨床。除此之外，Alnylam公司還有兩款類似的RNAi產品處於晚期臨床研究中。

Anna Protopapas當Anna Protopapas在2015年入主Mersana Therapeutics時，這家私人運營的抗體偶聯藥物開發公司已經創立13年了，但是其產品仍處於臨床前研發階段，但是從2016年開始，Mersana Therapeutics的狀況發生了巨變。所有的改變都源於她擴大了與武田公司的合作範圍，隨後她將 Mersana推入到資本市場，並在2017年6月成功IPO募集7500萬美元。之後，Mersana Therapeutics的臨床開發策略轉向到其他公司不曾涉足的領域或是被其他公司徹底放棄的領域。例如目前 Mersana所研發的一款產品是面向於HER2蛋白表達量低下的腫瘤患者。另外還有一款針對肺癌和乳腺癌腫瘤的藥物，靶標為NaP12b。在美國腫瘤協會剛剛舉辦的一次學術會議中，Mersana首次展示了公司的臨床研究結果。

Leslie Williams ImmusanT已經花了8年的時間用於首款腹腔疾病疫苗的開發。 Leslie Williams從一開始就主導了這一專案，目前正處於關鍵時期。專案在2017年已經通過了四年1次的驗收，ImmusanT公司隨後就推出了基於血液樣本進行腹腔診斷的檢驗方法，這將為 "gluten challenge"的患者帶來便利，而傳統檢測方法往往需要數周。去年年底，ImmusanT獲得了來自Arch Venture Partners和Vatera Healthcare Partners共4000萬美元的C輪融資，説明公司的疫苗產品NexVax2成功地推進到了Ⅱ期臨床。除此之外，ImmusanT還在進行多個自體免疫相關的重要課題研究，例如1型糖尿病的療法開發。