史上最大規模癌症T細胞研究結果公佈 醫穀肺癌被稱為"癌中之王"，其發病率和致死率在所有癌症中均居首位，其中85%的肺癌屬於非小細胞肺癌。考慮到腫瘤微環境的複雜性，近年來單細胞轉錄組測序技術逐漸被廣泛應用於腫瘤浸潤免疫細胞的研究當中，T淋巴細胞是參與殺傷腫瘤細胞的關鍵群體，深入理解腫瘤浸潤T細胞的組成、譜系和狀態對腫瘤免疫治療的發展及有效靶點和標誌物的開發具有重要意義。近日，北京大學生命科學學院教授張澤民與北京大學第三醫院閆天生研究組、北京大學生命科學學院BIOPIC中心等合作，在Nature Medicine雜誌發表了題為"Global characterization of T cells in non-small-cell lung cancer by single-cell sequencing"的研究論文，該項研究完成了來自14例非小細胞癌初治患者外周血、癌組織和癌旁組織的12,346個T細胞的單細胞測序工作，刻畫了非小細胞肺癌的16個T細胞功能亞群、各亞群的組織分佈特徵及亞群間的狀態轉換關係等免疫特徵。同時，基於T細胞的轉錄組資料及T細胞受體（TCR）序列，該研究鑒定出兩群跨組織分佈的效應T細胞，且這兩群細胞具有潛在的遷移屬性，這一發現為新免疫療法的開發提供了思路。據瞭解，該研究工作是國際上迄今為止規模最大的癌症T細胞研究，值得一提的是，這項研究還首次揭示癌症患者體內存在兩種CD8+ T細胞群，可能為耗竭狀態T細胞的前體細胞，對於癌症患者的預後具有重要影響。為充分瞭解非小細胞肺癌患者體內複雜的腫瘤浸潤T細胞，研究人員對14例肺癌（包括11例肺腺癌和3例鱗狀細胞癌）初治患者，體內腫瘤、相鄰正常組織以及外周血中分離出的T細胞進行深度的單細胞RNA測序。首先，研究人員在確認非小細胞肺癌中存在T淋巴細胞浸潤後，根據T細胞表面的標誌物（CD3/CD4/CD8/CD25），通過螢光啟動細胞分選技術（FACS）將T細胞分為各種亞型。而後，對總共12,346個細胞進行測序，每個細胞測序的平均深度為1.04個million（單個定位的測序序列），使得低表達的細胞因數和轉錄因數也能得到很好的檢測。其次，通過譜系追蹤（基於T細胞聯合表達和T細胞抗原受體），研究人員發現，相當一部分效應T細胞在組織中發生了高度的遷移。除了在腫瘤浸潤中觀察到耗竭狀態CD8+ T細胞外，研究人員還發現了2種狀態為耗竭性T細胞前體細胞的免疫細胞，前體細胞與耗竭狀態T細胞的比值越高，肺腺癌患者的預後則越好，該發現為肺癌治療提供了新的思路。此外，研究人員還觀察到，靶向抑制殺傷性免疫細胞的調節性T細胞（Treg）也為免疫治療提供了一條重要思路。過去的研究通常將腫瘤內部的Treg作為一個整體與癌旁和外周血中的Treg進行比較。而該研究發現，根據TNFRSF9（又稱4-1BB）的表達可以從肺癌浸潤Treg中區分出一群處於啟動狀態的Treg，該群Treg中抑制功能相關基因的表達水準更高，暗示其為腫瘤中真正發揮抑制功能的Treg細胞。同時，啟動態Treg的比例與肺腺癌病人的預後相關，可作為又一可靠的臨床標誌物。上述論文第一作者北京大學生命科學學院BIOPIC中心博士研究生郭心怡表示：作為國際上迄今為止針對腫瘤相關T細胞的規模最大的單細胞組學研究，為後續的相關研究工作提供了極有價值的資料資源，也為更深入理解肺癌相關T細胞的免疫特質奠定了可靠基礎。這項工作的科學發現能夠指導肺癌病人的臨床分型，也為病人的精准治療提供了新的思路。
Friday, July 6, 2018
Decitabine(地西他滨) :中國抗癌藥 加快降價 已成事實/主流
21藥品又降價！輝瑞、楊森、法碼西亞… 賽柏藍整理：chris昨日（7月5日），北京市醫藥集中採購服務中心發佈《關於輝瑞和西安楊森等公司部分藥品主動降價的提醒通知》。通知顯示，輝瑞和西安楊森等藥企已通過該市藥品陽光採購自主降價功能，主動申請降低了部分藥品供貨價格，涉及21種藥品。事實上，對於輝瑞和西安楊森等藥企來說，這已不是他們第一次主動申請降價。7月2日，甘肅省藥品和醫用耗材集中採購網發佈《關於調整部分藥品中標價格的通知》。根據通知，西安楊森製藥有限公司和甘肅重藥醫藥有限公司的主動申請對已掛網產品的掛網價進行調整，自2018年7月5日起執行新的掛網價。其中，西安楊森的達珂（注射用地西他濱凍乾粉針，50mg）由原來的10327.22元降到了4996元。6月29日，湖北省公立醫院藥品(耗材)供應保障綜合管理網發佈《關於下調輝瑞公司進口產品掛網價格的公告》。根據公告，輝瑞投資有限公司主動申請降低了包括紫杉醇注射液、阿昔替尼片、注射用阿糖胞苷、注射用重組人凝血因數IX等全部進口產品掛網價格，共涉及20種藥品，下調幅度為3.4%~10.2%。2018年7月15日前完成調價工作，做好價格調整藥品退換貨工作。這讓筆者聯想到昨天上映的電影《我不是藥神》。影片中，一個慢粒白血病老太太對員警說："我吃了三年正版藥，房子吃沒了，家也吃垮了。"這是多現實的問題，因為高昂的藥價，導致眾多患者為活命傾家蕩產，一人生病，拖垮全家。而近年來，在降低藥價，保障患者用藥方面，國家和各省相關部門也一直在努力。4月12日，總理主持召開國務院常務會議，會上表示將讓我國實際進口的全部抗癌藥實現零關稅。具體包括抗癌藥在內的所有普通藥品、具有抗癌作用的生物鹼類藥品及有實際進口的中成藥，從2018年5月1日起進口關稅降至零。4月27日，財政部發佈《關於抗癌藥品增值稅政策的通知》，宣佈對進口抗癌藥品，減按3%徵收進口環節增值稅。6月20日，總理主持召開國務院常務會議，確定加快已在境外上市新藥審批、推動抗癌藥加快降價、加強短缺藥供應保障。總理指出，"抗癌藥是救命藥，不能稅降了價不降。"近日，據新華社報導，國家醫保局有關負責人表示，此前通過2017年醫保藥品目錄准入談判，赫賽汀、美羅華、萬珂等15個療效確切但價格較為昂貴癌症治療藥品被納入醫保目錄。對於目錄內的抗癌藥，下一步將開展專項招標採購，在充分考慮降稅影響的基礎上，通過市場競爭實現價格下降。對於醫保目錄外的獨家抗癌藥如何實現降價，該負責人表示，有關部門將開展准入談判，由醫保經辦機構與企業協商確定合理的價格後納入目錄範圍，有效平衡患者臨床需求、企業合理利潤和基金承受能力。可以預見，在國家出臺政策，各地不斷完善落實之後，未來會有更多的企業將申請降價。我們也期待，在患者和企業之間，能有一個很好的平衡，醫保能報銷，患者用得起藥，企業能賺錢，這才是健康的市場發展趨勢。
兒藥一致性評價 大拼鬥 ! 默沙東: Singulair (勝出)
9億元重磅兒科品種的市場大變局——首個「通過一致性評價」仿製藥出現 原創： 禾木 Pharmcube醫藥魔方今天 孟魯司特鈉（Singulair，順爾寧）是由默沙東研發的一種強效選擇性白三烯受體拮抗劑，能特異性抑制氣道中的半胱氨醯白三烯受體，從而起到改善氣道炎症，有效控制哮喘症狀的作用。Singulair最早於1998年2月獲得美國FDA批准上市，用於成人和1歲以上兒童哮喘的預防和長期治療，以及用於過敏性鼻炎的治療。Singulair是默沙東最暢銷的藥品之一，2011年銷售額達到54.79億美元的峰值，在2012年8月專利到期和大量仿製藥進入市場後，2017年銷售額已跌至7.32億美元。Singulair有3種劑型、4種規格，包括孟魯司特鈉片劑（10mg），孟魯司特鈉咀嚼片（4mg，5mg）、孟魯司特鈉顆粒（0.5g:4mg）。咀嚼片和顆粒劑是專門針對兒科哮喘和過敏性鼻炎患者開發的劑型。其中，4mg咀嚼片適用於2~5歲兒科患者（qd），5mg咀嚼片適用於6~14歲兒科患者（qd）。Singulair在1999年即進入中國市場，國內進行仿製的企業眾多，而且還嘗試開發口腔即溶膜、分散片、口腔崩解片、膠囊劑、散劑等多種非原研劑型，不過均未成功。截至目前，僅有四川大塚製藥、魯南貝特這兩家公司的仿製藥上市，均為10mg片劑和5mg咀嚼片劑。根據醫藥魔方IPM資料庫，孟魯司特鈉2017年的國內市場總規模為17.5億元，默沙東占比69%，魯南貝特和大塚製藥基本持平，分別占16%和15%。從劑型上看，成人使用的片劑占50%，兒科患者使用的咀嚼片和顆粒劑合計占比50%。單就咀嚼片來說，由於4mg咀嚼片屬於默沙東的獨家規格，而且2~5歲是哮喘和過敏性鼻炎高發人群，因此Singulair搶佔了兒科市場最大的份額。在5mg咀嚼片這個規格上，大塚製藥和魯南貝特的市場份額則略高於默沙東。咀嚼片是針對兒童、老人或吞咽困難人群開發的一種特殊劑型，在口腔內咀嚼後吞下，具有服用方便、有利於藥物吸收等優點。不過咀嚼片的工藝開發和品質控制難度比普通片劑要大，仿製藥想要和原研達到生物等效的難度也很大。FDA甚至在2017年6月專門發佈了一份咀嚼片品質控制指南，要求已有咀嚼片劑產品上市的製藥企業對其產品的關鍵品質屬性進行再評價（見：FDA：已上市咀嚼片均須進行再評價！）。 孟魯司特鈉咀嚼片的仿製藥目前僅有魯南貝特和大塚製藥上市，國內其他在研廠家雖然多達23個，但登記開展BE試驗的企業僅有4家，這也一定程度折射出這個品種的開發難度。魯南貝特的BE試驗雖然顯示已經完成，但是目前尚未見提交"一致性評價"的補充申請。但是值得注意的是，已經有其他企業實現了"彎道超車"。安必生開發的孟魯司特鈉咀嚼片的ANDA於2015年11月5日獲得FDA批准，上市了4mg和5mg兩個規格。2016年9月26日，安必生在國內提交了上市申請，並以"國外已上市同步申請國內上市的仿製藥"為由被納入優先審評。2018年6月28日，安必生孟魯司特鈉咀嚼片的上市申請（CYHS1600088，CYHS1600089）已經審批完畢，從申報到獲批歷時21個月。據醫藥魔方向企業負責人瞭解，該品種已被CFDA批准上市。安必生孟魯司特鈉咀嚼片屬於出口製劑轉報國內，整個上市路徑跟華海的纈沙坦片、普利製藥的注射用阿奇黴素一樣，上市後將直接視同"通過一致性評價"。特別值得稱讚的是"孟魯司特鈉咀嚼片"的商業合作模式：安必生作為MAH（上市許可持有人），委託杭州民生濱江製藥有限公司生產，瀚暉製藥（原海正輝瑞）作為該品種的總代理負責其在國內的市場和銷售。這是藥品研發機構快速上市新藥的一條代表性路徑，也是國家大力推廣MAH的現實意義所在。 實現"彎道超車"的很可能不止安必生一家，石藥集團的孟魯司特鈉咀嚼片ANDA也在2017年4月18日獲得FDA批准（ANDA號209011)，同樣是4mg和5mg兩個規格，雖然尚未提交國內上市申請，但是鑒於二甲雙胍已經轉報了國內，孟魯司特鈉這個大品種石藥集團沒理由不轉報國內。此外，長春海悅孟魯司特鈉顆粒的上市申請（CYHS1790035）也以"兒童用藥"為由納入了優先審評。 總體上，魯南貝特在孟魯司特鈉這個品種的一致性評價中行動遲緩，原研默沙東可能將失去咀嚼片獨家規格、顆粒劑獨家劑型的先天優勢，安必生、石藥、長春海悅等後來者虎視眈眈……孟魯司特鈉國內市場的大變局即將發生。禾木 Pharmcube 稀罕作者
中國 利用 互聯網 加速 處方釋出 : 醫院+社保+藥店 互聯互通
重大突破，醫院處方要共用了醫藥行業領先的新媒體平臺 作者：禹鑫 7月5日，天津衛計委發佈《關於推進"互聯網+醫療健康"發展實施意見（徵求意見稿）》（下稱《意見稿》）。回應了2018年4月25日國辦發的《促進"互聯網+醫療健康"發展的意見》。但，有突破。在徵求意見稿中，天津衛計委"要打通院內院外資訊通道,實現醫療機構處方資訊與藥品零售消費資訊互聯互通、即時共用"。對線上開具的常見病、慢性病處方,經藥師審核後，醫療機構、藥品經營企業可委託符合條件的協力廠商機構配送，形成線上線下協同的藥品供應保障服務模式。
處方外流，行業高度關注 處方自由流動，在醫藥分家政策主導下，儘管是大勢所趨，但總體而言，進展十分有限。此次天津的動態，行業很關注。一位元食藥監系統的人士對賽柏藍解讀了"實現醫療機構處方資訊與藥品零售消費資訊互聯互通、即時共用"這句話。他說"共用患者的處方，零售端也能讀取到，這樣患者去藥店不需要帶處方，系統裡查一下就能看到，處方外流完全沒有了障礙。"華中一家藥品零售企業的地區負責人對此贊同，他還表示，零售終端已經做好承接醫院處方的準備了。之前，天津，梧州、成都、西安、重慶等地食藥監部門發文放開了電子處方；現在，衛計部門要共用患者的處方，是個重大的突破。我們行業人士密切關注！一心堂藥業董事長阮鴻獻，昨晚對賽柏藍表示。
處方流向哪裡？不久前，天津某三甲醫院被曝光存在院內藥房的問題。看現在形勢，今年內跟醫院有關係的藥房，恐怕都要撤離。再加上，現在託管藥房哀鴻遍野，可能都要被清理掉。那麼撤離以後原來的批發企業怎麼辦，託管企業怎麼辦？乾脆把醫院藥房剝離，剝離後由批發企業承接處方，然後給患者直接配送到家，這樣既避免院院內有藥房的問題，又不傷及批發企業的利益。一位藥品批發企業的業內人士按照過往模式分析，醫院的處方，直接流轉到批發企業，或者經過批發企業流轉到相關的零售企業的可能性大。此種情況下，批零一體的企業最受益。另外，對於處方共用後，工業、藥批、零售之間的博弈，並未透露更多。不過，該人士也表示"這對各個環節，都是好事！
處方共用，已有成功先例 處方共用，已有先例，梧州做成了。2017年11月，廣西梧州市啟動處方資訊共用平臺建設，全市20餘家二級及以上醫院，與百餘家藥店將共同接入處方資訊共用平臺，實現醫院、社保個人帳號、藥店三方資訊的互聯互通和即時共用，患者憑藉醫院開具的處方可自主到藥店購藥。並於昨日（7月5日），正式啟動慢性病醫保統籌帳戶在處方共用藥店直接結算，統籌帳戶正式向零售藥店開放。創造了處方外流的"梧州模式"。先行試點的梧州市紅十字會醫院每天可以開具300張以上的外延處方，處方取藥率達到90%。
藥企、藥批、零售都將獲益 毫無疑問，處方外流將拉高醫藥零售行業整體增速。華創證券研報認為，在處方外流的大趨勢下，如處方藥院外銷售能夠達到美國水準，即處方院外銷售額占處方銷售總額的45%，院外處方將新增3000億元，這一增量將主要由零售藥店、第三終端等承接。另外，從中獲益的，還有藥品批發企業和工業，以及符合配送條件的協力廠商機構如京東、順豐等，以及剛剛宣佈入局醫藥新零售的"餓了嗎"。最後，天津衛計委表示，對《意見稿》如果有修改意見可於2018年7月5日至2018年7月12日，回饋至市衛生計生委資訊化管理處。
中國 注射劑一致性評價 小心 參考品/輔料/ 包材/ 三改 (改規格、改劑型、改鹽基)
注射劑一致性評價中的四大難題！ 藥智精英俱樂部 口服固體製劑一致性評價工作陸續報出成果，化學藥品注射劑一致性評價也被提上日程。相較於口服固體製劑，注射劑市場份額更大，覆蓋範圍更廣，涉及企業也更多。僅統計重點城市公立醫院資料，2017年注射劑型份額占64%，片劑、膠囊劑等口服固體製劑統共約占30%。2017年12月22日，藥品審評中心發佈《已上市化學仿製藥（注射劑）一致性評價技術要求（徵求意見稿）》。（以下簡稱"徵求意見稿"）徵求意見稿沒有規定開展一致性評價的注射劑範圍，只提到"除氯化鈉注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖氯化鈉注射液、注射用水等原則上不納入一致性評價範圍"，這意味著幾乎所有化學仿製藥注射劑都要開展一致性評價工作，國內注射劑產業將迎來一輪劇烈的去產能。有了口服固體製劑一致性評價的經驗，按說注射劑一致性評工作應該會更加順利。但兩者有著不同的著重點，口服固體製劑一致性評價旨在提高藥品品質、有效性；而注射劑特別是靜脈注射劑，屬於高風險劑型，開展一致性評價重點則放在安全性問題上。故注射劑一致性評價工作將面臨不同的技術障礙和難點。
難題一：參比製劑 口服固體製劑的一致性評價中，參比製劑的選購一度成為困擾企業的大障礙，隨著官網參比目錄的公佈，才得以解決。注射劑的參比製劑選擇，按照"徵求意見稿"的選擇順序與口服固體製劑一致：首選國內上市的原研藥，原研未在國內上市，則選歐美日上市的原研藥；原研停產，可選美國橙皮書RS標識的藥品。
萬一遇到處方不一致或上述參比製劑均缺乏的難題，如何解決？支招：首先，判斷立題的科學性。從藥物理化、生物學性質、臨床治療需要、臨床風險與療效等方面評估該注射劑的必要性和合理性；其次，判斷處方工藝的合理性。對產品的處方組成、生產工藝及逆行分析，評估是否需要對處方、工藝、包材進行變更以便提高產品品質；第三，開展非臨床安全性評估。研究內容包括毒理研究、特殊安全性試驗等，全面評估注射劑的安全性。最後，開展臨床安全性和有效性試驗。對於無原研或國內新藥的注射劑，需查證其是否有完整的臨床研究，再根據情況開展臨床研究以獲得充分的安全性、有效性資訊，評估臨床應用的風險/利益比。
難題二：原輔料 口服固體製劑的輔料可以不同，但如果注射劑是溶液型的，就要求仿製藥的原輔料與原研的原輔料相同。根據"徵求意見稿"，輔料的用量相同是指仿製藥輔料用量為參比製劑相應輔料用量的95%-105%。這就意味著藥對原研的解析必須更加徹底完整。原料藥的品質是關鍵，企業可通過制定採購標準嚴格把關來控制原料藥的品質。原輔料與製劑關聯審評，製劑企業作為藥品品質管制的責任主體，須對原輔料供應商加強審計，與之建立授權使用和監督的品質保障制度。
對於特殊輔料國內無來源，如何解決？支招：積極與原研的輔料廠家合作，是解決特殊輔料來源的有效途徑。如不能獲取，可尋求國外已有DMF的廠家引入，與國內輔料廠家合作訂制或自主研發，以提升輔料品質與製劑關聯申報。對用於注射途徑的新輔料，應有安全性應用試驗或文獻支持，若無，則建議對輔料進行相關的毒理研究，以獲取輔料本身的安全性資訊。
難題三：包材"徵求意見稿"指出：注射劑使用的直接接觸藥品的包裝材料和容器應符合總局頒佈的包材標準。不建議使用低硼矽玻璃和鈉鈣玻璃。目前國內多數注射劑包材使用的是低硼矽玻璃和鈉鈣玻璃，如果按照上述條款實施，大多數企業都需更改包材。包裝材料及容器對注射劑的安全使用有著巨大影響，正大天晴的天晴甘美上市初期使用低硼矽玻璃瓶就容易導致藥品出現脫片、白點等可見異物，故全部換成中硼矽玻璃瓶，僅此一項每年成本將多出3000萬元。如果包材相容性研究證明低硼矽玻璃和鈉鈣玻璃符合要求，是否可以放寬使用範圍，這個需看正式檔的規定了。
難題四：三改品種 改規格、改劑型、改鹽基（簡稱"三改"），按"徵求意見稿"，需結合原研藥品規格的上市情況，充分論證"改規格、改鹽基"的科學性、合理性和必要性，同時"改劑型和改鹽基"還得證明其有明顯的臨床優勢。
如何證明其臨床優勢呢？支招：三改的注射劑，應評價與原研的異同和優劣，產品品質應做到一致。改劑型注射劑：對於大容量注射劑、小容量注射劑、注射用無菌粉針之間互改，要考慮各種劑型的無菌包證水準、雜質控制水準、工藝可行性、臨床使用是否方便等，以便評估其優勢。對於口服改注射，應從臨床治療需要並結合注射劑特點來判斷其合理性，並根據情況補充相應的臨床研究。改鹽基注射劑：應分析改鹽基後是否會增加潛在安全風險，成鹽方式帶來的理化性質改變是否影響生產工藝、劑型、規格的選擇等。一般情況下，改鹽基較難體現臨床優勢。改規格注射劑：應在其使用說明書規定的用量範圍內，一般不得小於單次最小給藥劑量，也不得大於單次最大給藥劑量。對新增規格特別是給藥濃度發生變化的情況，應有資料說明改規格後產品臨床使用的安全性和有效性。儘管注射劑一致性評價有各種難題和阻礙，而且配套的細節還未正式發佈，但注射劑一致性評價的推進速度快於業內預期。自今年4月份開始，注射劑一致性評價的申請陸續被CDE受理，審評進度明顯加快。5月份共有20條注射劑一致性評價申請，涉及8個重磅注射劑品種。截止目前，至少已有8個注射劑通過/視為通過一致性評價。注射劑一致性評價將是注射劑企業一個優勝劣汰的過程，路上充滿著荊棘挑戰，品質不能達標的注射劑、沒有技術和資金實力做一致性評價的企業將面臨退市。同時一致性評價工作也給行業提升品質賦予機遇，優質的企業把一致性評價看作提升產品、發揮優勢的難得契機。
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