兒藥一致性評價 大拼鬥 ! 默沙東: Singulair (勝出)

9億元重磅兒科品種的市場大變局——首個「通過一致性評價」仿製藥出現 原創： 禾木 Pharmcube醫藥魔方今天 孟魯司特鈉（Singulair，順爾寧）是由默沙東研發的一種強效選擇性白三烯受體拮抗劑，能特異性抑制氣道中的半胱氨醯白三烯受體，從而起到改善氣道炎症，有效控制哮喘症狀的作用。Singulair最早於1998年2月獲得美國FDA批准上市，用於成人和1歲以上兒童哮喘的預防和長期治療，以及用於過敏性鼻炎的治療。Singulair是默沙東最暢銷的藥品之一，2011年銷售額達到54.79億美元的峰值，在2012年8月專利到期和大量仿製藥進入市場後，2017年銷售額已跌至7.32億美元。Singulair有3種劑型、4種規格，包括孟魯司特鈉片劑（10mg），孟魯司特鈉咀嚼片（4mg，5mg）、孟魯司特鈉顆粒（0.5g:4mg）。咀嚼片和顆粒劑是專門針對兒科哮喘和過敏性鼻炎患者開發的劑型。其中，4mg咀嚼片適用於2~5歲兒科患者（qd），5mg咀嚼片適用於6~14歲兒科患者（qd）。Singulair在1999年即進入中國市場，國內進行仿製的企業眾多，而且還嘗試開發口腔即溶膜、分散片、口腔崩解片、膠囊劑、散劑等多種非原研劑型，不過均未成功。截至目前，僅有四川大塚製藥、魯南貝特這兩家公司的仿製藥上市，均為10mg片劑和5mg咀嚼片劑。根據醫藥魔方IPM資料庫，孟魯司特鈉2017年的國內市場總規模為17.5億元，默沙東占比69%，魯南貝特和大塚製藥基本持平，分別占16%和15%。從劑型上看，成人使用的片劑占50%，兒科患者使用的咀嚼片和顆粒劑合計占比50%。單就咀嚼片來說，由於4mg咀嚼片屬於默沙東的獨家規格，而且2~5歲是哮喘和過敏性鼻炎高發人群，因此Singulair搶佔了兒科市場最大的份額。在5mg咀嚼片這個規格上，大塚製藥和魯南貝特的市場份額則略高於默沙東。咀嚼片是針對兒童、老人或吞咽困難人群開發的一種特殊劑型，在口腔內咀嚼後吞下，具有服用方便、有利於藥物吸收等優點。不過咀嚼片的工藝開發和品質控制難度比普通片劑要大，仿製藥想要和原研達到生物等效的難度也很大。FDA甚至在2017年6月專門發佈了一份咀嚼片品質控制指南，要求已有咀嚼片劑產品上市的製藥企業對其產品的關鍵品質屬性進行再評價（見：FDA：已上市咀嚼片均須進行再評價！）。 孟魯司特鈉咀嚼片的仿製藥目前僅有魯南貝特和大塚製藥上市，國內其他在研廠家雖然多達23個，但登記開展BE試驗的企業僅有4家，這也一定程度折射出這個品種的開發難度。魯南貝特的BE試驗雖然顯示已經完成，但是目前尚未見提交"一致性評價"的補充申請。但是值得注意的是，已經有其他企業實現了"彎道超車"。安必生開發的孟魯司特鈉咀嚼片的ANDA於2015年11月5日獲得FDA批准，上市了4mg和5mg兩個規格。2016年9月26日，安必生在國內提交了上市申請，並以"國外已上市同步申請國內上市的仿製藥"為由被納入優先審評。2018年6月28日，安必生孟魯司特鈉咀嚼片的上市申請（CYHS1600088，CYHS1600089）已經審批完畢，從申報到獲批歷時21個月。據醫藥魔方向企業負責人瞭解，該品種已被CFDA批准上市。安必生孟魯司特鈉咀嚼片屬於出口製劑轉報國內，整個上市路徑跟華海的纈沙坦片、普利製藥的注射用阿奇黴素一樣，上市後將直接視同"通過一致性評價"。特別值得稱讚的是"孟魯司特鈉咀嚼片"的商業合作模式：安必生作為MAH（上市許可持有人），委託杭州民生濱江製藥有限公司生產，瀚暉製藥（原海正輝瑞）作為該品種的總代理負責其在國內的市場和銷售。這是藥品研發機構快速上市新藥的一條代表性路徑，也是國家大力推廣MAH的現實意義所在。 實現"彎道超車"的很可能不止安必生一家，石藥集團的孟魯司特鈉咀嚼片ANDA也在2017年4月18日獲得FDA批准（ANDA號209011)，同樣是4mg和5mg兩個規格，雖然尚未提交國內上市申請，但是鑒於二甲雙胍已經轉報了國內，孟魯司特鈉這個大品種石藥集團沒理由不轉報國內。此外，長春海悅孟魯司特鈉顆粒的上市申請（CYHS1790035）也以"兒童用藥"為由納入了優先審評。 總體上，魯南貝特在孟魯司特鈉這個品種的一致性評價中行動遲緩，原研默沙東可能將失去咀嚼片獨家規格、顆粒劑獨家劑型的先天優勢，安必生、石藥、長春海悅等後來者虎視眈眈……孟魯司特鈉國內市場的大變局即將發生。禾木 Pharmcube 稀罕作者