专家视点——乳腺癌脑转移：突破屏障

 发布时间：2012-7-23 来源：爱唯医学 波士顿——美国Dana-Farber癌症研究所的Nancy U. Lin博士在哈佛医学院主办的一场乳腺癌会议上指出，尽管乳腺癌脑转移非常可怕，但近期在部分患者中取得的突破性进展提示其“恐怖统治”有望被打破。随着治疗水平提高，身患进展期乳腺癌仍能生存的女性队伍日益壮大，而乳腺癌脑转移的发生率也随之升高。由于现有的化疗药物绝大多数无法穿过血脑屏障，因而大脑成为了癌细胞的理想避难所，目前治疗脑转移的策略无法切实有效地改善患者结局。然而，随着对于原发肿瘤的生物学特性和肿瘤亚型对各种治疗的特异敏感性的认识加深，我们得以开创一个针对乳腺癌脑转移的治疗新时代，甚至是预防其发生。

多见于HER2阳性和三阴性乳腺癌患者 肿瘤亚型是开发防治策略的一个关键考虑因素。乳腺癌脑转移发生率最高的是HER2阳性和三阴性(雌激素受体阴性、孕酮受体阴性、HER2阴性)的乳腺癌患者。这些亚型在预后方面也存在显著差异。尽管根据历史数据，诊断乳腺癌脑转移后的中位生存期仅有6个月，但近期较多报道称HER2阳性乳腺癌患者脑转移后的中位生存期达到1~2年。而三阴性乳腺癌脑转移患者的中位生存期不足6个月。Lin博士认为这些生存差异对于治疗具有重要启示意义。根据历史数据，有效的靶向性颅外治疗可延长很多HER2阳性患者的生存期，这类患者超过半数最终死于中枢神经系统(CNS)疾病进展。而对于三阴性乳腺癌患者，脑转移和远处转移都是其生存期较短的主要原因。因此，对于HER2阳性患者，亟需靶向作用于CNS的治疗手段；而对于三阴性患者，则需要改善能够作用于所有转移部位的全身性治疗。尽管我们已对乳腺癌脑转移有了更深的理解，但目前可供选择的治疗手段却非常有限。而且迄今仍无针对乳腺癌脑转移治疗的指南发表。手术、立体定向放射手术和全脑放疗都是可选的局部治疗手段，具体选择取决于转移灶的数量、大小和部位。常规乳腺癌化疗也已被证明是有效的一线治疗手段。Lin博士及其同事近期发表一篇综述，概括了这类患者局部性和全身性治疗的考虑范畴(Oncology 2012 July 12 [Epub ahead of print])。“一线治疗通常比强化预治疗后再治疗的应答率更高，而且有必要确定对局部性或全身性治疗后CNS进展有效的治疗手段。”

拉帕替尼透过血脑屏障的研究 在基于HER2状态的治疗中，小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI)拉帕替尼(Tykerb)持续受到关注。由于具有小分子结构，这种药物可比大分子药物(包括单克隆抗体)更有效地穿过血脑屏障。这种理论上的优势已经在临床试验中有所体现，带来了轻度收益。例如，在一项拉帕替尼单药临床试验中，Lin博士及其同事证实客观应答率为2.6%，20%的患者有临床获益(J. Clin. Oncol. 2008;26:1993-9)。在一项比较拉帕替尼与卡培他滨(希罗达)或拓扑替康(美新)联用治疗化疗后脑转移的试验中(J. Neurooncol. 2011;105: 613-20)，拉帕替尼+卡培他滨组的“CNS客观应答率为38%”。尽管该研究由于拓扑替康组毒性较大和缺乏疗效而提前终止，但拉帕替尼+卡培他滨组的结果令人鼓舞。关键的拉帕替尼随机注册试验也取得了较好结果，提示拉帕替尼可能延迟HER2阳性乳腺癌患者脑转移的发生(Oncologist 2010;15:924-34)。斯坦福大学的Mark D. Pegram博士在随刊述评中指出，对于新诊断的HER2阳性乳腺癌脑转移患者，在神经手术和(或)放疗后立即给予HER2-TKI辅助治疗，或许比等待初步治疗的效果再做决定更为理想。仍在进行中的ALTTO[辅助拉帕替尼和(或)曲妥珠单抗治疗优化]试验，对曲妥珠单抗(赫赛汀)单药和曲妥珠单抗+拉帕替尼这两种辅助治疗进行了比较，其结果将使我们得以更准确地判断拉帕替尼对早期HER2阳性乳腺癌CNS复发的潜在预防价值。

数种新药正在试验中接受检验 人们同时也在开发更多的全身性和联合治疗：新型HER2靶向治疗药物来那替尼和阿法替尼，这两种药物的Ⅱ期试验均在进行中；还有靶向作用于脑转移灶的细胞毒性药物，包括肽-紫杉醇共轭物GRN1005、谷胱甘肽-聚乙二醇化脂质体阿霉素2B3-101，以及第三代紫杉醇TPI 287，这三种药物都处于Ⅰ期或Ⅱ期试验阶段。此外，PIK3CA抑制剂、mTOR(雷帕霉素靶蛋白)抑制剂、PARP(聚ADP核糖聚合酶)抑制剂和VEGF(血管内皮生长因子)靶向药物也在研究中。Lin博士还强调，乳腺癌临床试验往往将脑转移患者排除在外，而要想在乳腺癌脑转移防治方面取得更大进展，就必须改变这一现状。Lin博士披露称与葛兰素史克、基因泰克、Geron、勃林格殷格翰、拜耳和诺华等公司有利益关系。