長效型體抑素(Octreotide) 用於肢端肥大症&神經內分泌瘤

罕見疾病－肢端肥大症併發症多 2015年10月02日 04:09 (中國時報) 李盛雯／台北報導 一名21歲年輕男性，個子相當高大，起初因為糖尿病急性併發症而就醫，經過長時間治療，醫師發現，即使施打胰島素，血糖值也降不下來，懷疑是腦下垂體腫瘤引發的肢端肥大症作怪。林口長庚內分泌暨新陳代謝科醫師林仁德解釋，肢端肥大症由於腦下垂體長出良性腫瘤，引發生長激素（GH）分泌過量而導致相關內分泌疾病，這類患者最常見的症狀包括臉形改變、經常性頭痛、手腳變大等，關節的症狀特別明顯，也常見戴帽子的患者，一段時間後會發現帽子竟然戴不下，或手指變粗使得戒指無法拔除。肢端肥大症因為症狀進程緩慢，很難在早期找對醫師，平均要流浪5年才能確診，但延遲就醫，患者會有較高風險發生嚴重併發症，如心血管疾病、肝腫大、甲狀腺腫大等。根據臨床統計，約1/3患者在診斷時會合併有糖尿病、高血壓、頭痛及關節炎等併發症，由於這類疾病會刺激全身細胞生長，有研究發現，可能與癌症的發生有密切關係。林仁德表示，肢端肥大症會令身體各個器官都變大，也連帶讓細胞變大。經由大腸篩檢的統計發現，這類患者罹患腸息肉的機率比一般人高，而且，除了可能罹患腸癌外，甲狀腺癌及乳癌、頭頸癌等風險也高。目前肢端肥大症的第一線治療方式以手術為主；不過，尺寸較大的腫瘤，開刀效果較差，國外有些研究報告顯示，對於較大的腫瘤，先注射體抑素讓腫瘤縮小後再開刀，可提高成功率。林仁德指出，由於術後仍有40%～50%的患者，其生長激素及類胰島素生長因子數值居高不下，長期仍有造成身體併發症之不良影響，因此臨床上需以藥物持續控制。對於此類患者，目前建議每個月定期施打長效型體抑素，可有效抑制生長激素過度分泌，控制相關症狀，並需定期回診追蹤，以預防心血管等併發症的產生，以及不可逆的外觀變形。

長效型體抑素　緩解神經內分泌瘤症狀 優活健康網優活健康網 – 2015年3月26日 上午8:30長效型體抑素　緩解神經內分泌瘤症狀（優活健康網新聞部／綜合報導）你能想像一天跑廁所20至30次，卻找不到治療方法的痛苦嗎？就有一群患者因為罹患神經內分泌腫瘤，深受腸胃道潰瘍或慢性腹瀉等痛苦，造成生活品質低落；一名60歲男性病患經診斷後，發現罹患胰臟神經內分泌腫瘤，本來因為子女旅居巴西、無法就近照顧而無意再治療，但子女鼓勵她於台灣積極接受治療；在張義芳醫師的建議下，使用口服標靶藥物mTOR抑制劑治療長達2年之久，目前病情穩定控制，腫瘤沒有惡化，也幾乎沒有相關副作用產生，生活品質也得到了改善。咳嗽、氣喘、腹瀉腹痛等症狀　切勿輕忽！神經內分泌腫瘤（neuroendocrine　tumor，簡稱NET）為罕見的消化道腫瘤，好發部位為腸胃道及胰臟，其次則是肺部。馬偕醫院血液暨腫瘤科張義芳主任表示，神經內分泌腫瘤患者會依據病發部位產生不同的症狀，例如：咳嗽、氣喘、腹瀉、腹痛、盜汗及起紅疹等。大多數患者轉診到血液腫瘤科前，已經看過多科相關門診，且許多患者已出現轉移現象，無法藉由手術根治。能夠切除乾淨的神經內分泌腫瘤其第一線治療當然是以手術為主，但對於無法完全切除或是已經發生轉移的患者如肝臟或肺部轉移，病患的治療則需依靠藥物。張義芳主任表示，由於神經內分泌腫瘤為體內控制荷爾蒙分泌細胞發生病變所致，腫瘤會分泌過量的細胞激素，而產生不適的功能性症狀。張主任臨床經驗中，曾遇到一名老伯伯，因罹患神經內分泌腫瘤、且細胞激素分泌過多而引起長期腹瀉的症狀，深受常跑廁所的折磨，家人深感無力照顧下只好將他送至安寧中心；但在醫師的建議下，採用長效型體抑素治療，才緩解長期腹瀉症狀，明顯改善了病患的生活品質，讓病患更有尊嚴地回歸家庭生活。

長效型體抑素治療　緩解症狀並延緩腫瘤惡化 過去針對無法開刀及已轉移的神經內分泌腫瘤治療，多僅維持在控制症狀的階段。張義芳醫師表示，據臨床研究長效型體抑素除了可緩解功能性症狀外，亦可控制神經內分泌腫瘤的疾病進展，不論患者是否有功能性症狀的發生，此藥物皆可延緩腫瘤惡化時間。而針對原發於胰臟的神經內分泌腫瘤，使用長效型體抑素可以緩解及控制臨床功能性症狀；當疾病進一步惡化，從臨床試驗數據發現，合併搭配口服標靶藥物治療，可延緩腫瘤惡化達11個月之多。最後張義芳醫師表示，對於神經內分泌腫瘤患者，由於健保給付限制大，加上疾病帶給患者的身心之苦，除了需與醫師配合良好的治療方針，患者也要有與癌長存的鬥志，才能與疾病和平共處。若民眾欲取得更多衛教資訊及相關輔導協助，可至神經內分泌腫瘤資訊網查詢。

長效型體抑素類似物Octreotide(善得定長效緩釋注射劑)副作用低 有效緩解功能性症狀  神經內分泌腫瘤為體內控制荷爾蒙分泌細胞發生病變所致，依荷爾蒙分泌量之多寡，有些患者會產生不適的功能性症狀，通常症狀不易分辨，容易遭忽略或與其他疾病混淆，確診經常需要數年的時間，超過一半的患者已出現轉移現象，無法僅藉由手術根治，必須合併長效型體抑素類似物Octreotide之藥物治療；且NCCN治療指引建議以Octreotide作為功能性神經內分泌腫瘤的第一線治療。◎長效型體抑素類似物Octreotide ：•Octreotide為一種由8個胺基酸所組成的環狀胜肽，其藥理作用類似人類內生性荷爾蒙-somatostatin 。•能抑制生長激素及胃、腸、胰內分泌系統中胜肽的分泌。•對於肢端肥大症及胃、腸、胰內分泌腫瘤所造成的功能性症狀能有效的緩解。•皮下注射短效octreotide的半衰期可達到2小時，建議劑量為每天施打3次。•短效octreotide對內分泌引起症狀改善達88% 。•長效型效果和短效型一樣，每月只要一劑。•長效型體抑素類似物Octreotide可延長無惡化存活期。◎副作用控管：長效型體抑素類似物Octreotide在臨床上出現的副作用輕微且可忍受，少部分病患在腸胃道方面會出現新的膽道方面的異常，包括結石及膽道擴張等，其他胃腸道副作用為腹瀉、腹痛、脹氣、便秘、噁心及嘔吐，通常副作用在治療一周後症狀會改善。任何藥物治療都可能會有些許的副作用，當出現副作用時可尋求醫師的指示或經由飲食調整減輕不適感，如出現腹瀉症狀時，可吃些乾淨的流質食物（包括水、淡茶、蘋果汁或未添加其他固體食物的果凍），避免酸性飲料，如番茄汁、柑橘汁和碳酸飲料。對於原發於胰臟的神經內分泌腫瘤的患者，使用口服標靶藥物癌伏妥(Afinitor)+長效型體抑素類似物治療，口服標靶藥物癌伏妥(Afinitor)相較於其他標靶藥物來說，副作用輕微，臨床上出現的如口腔黏膜潰瘍、週邊水腫等，可透過事先投藥與輔助性療法就能獲得良好的控制，讓患者生活品質大幅提升。

體抑素類似物在肢端肥大症的治療應用 體內過多的生長激素作用在不同的器官所致的疾病症候群謂之肢端肥大症（若在骨𠕇癒合之前發生，則稱為巨人症）。其罹病率為50-70/每百萬人口, 發生率為3-4/每百萬人口。每年。換算為台灣2200萬人口，罹病率約為1100-1500病人，發生率約為每年新增70-90新病例。肢端肥大症絕大部份是由腦下垂體的生長激素分泌腺瘤所致。由於腫瘤生長緩慢，外觀症狀不論病人或醫生都不易察覺，生長激素分泌腺瘤在發現時多已是大於一公分的大腺瘤。其症狀包括局部腫瘤變大對蝶鞍及附近組織壓迫或侵犯以及其分泌過多生長激素所造成全身性的影響。治療肢端肥大症可以恢復病人外觀上的異常，減少腫瘤的大小。甚至在無症狀的肢端肥大症患者，降低生長激素也是必需的。因為流行病學研究指出，活動性肢端肥大症患者（未治療或治療後生長激素仍高者）比一般人在腦血管疾病，心血管疾病、呼吸道疾病以及惡性腫瘤方面多出了兩倍的死亡率。傳統上手術摘除腫瘤被視為治療生長激素分泌腺瘤的首選治療方式。手術可以治癒80-90%的微小腺瘤（小於一公分），但是卻無法治癒佔大多數病例的大腺瘤（根據報告，大腺瘤的治癒率小於50%）。另外一項治療的選擇是腦下垂體放射治療，但是要好幾年才看得出效果，並且有約一半的病人會有腦下垂體功能低下的副作用，需終生服用荷爾蒙補充製劑。第三個治療的選擇便是藥物治療。包括體抑素類似物以及多巴胺競爭劑。多巴胺競爭劑（例如bromocriptine）主要用在治療另一種腦下垂體腫瘤泌乳激素瘤，但用在治療肢端肥大症則有副作用太大以及效果不彰等缺點。體抑素類似物則是目前內科治療肢端肥大症最有效的方法。體抑素首先由Brazeau等人在美國發現。他們發現下視丘有一種荷爾蒙，可以抑制腦下垂體分泌生長激素，當時將之稱為體抑素。後來發現體抑素不只存在於下視丘，其他如胃腸道、胰臟等地方也存在。其功能不只是可以抑制生長激素分泌，也可以抑制胰島素、升糖激素、胃泌素等胃腸道荷爾蒙, 以及胰臟的外分泌功能等。這些重要的發現形成了以後體抑素類似物在臨床上許多用途的基礎（治療生長激素瘤、胰島素瘤、胃食道靜脈曲張出血、胃腸胰臟廔管等），但也因其多樣的作用，在治療生長激素瘤的劑量下，可能出現一些副作用。人類的體抑素為一種十四個胺基酸的胜太，在體內的半衰期只有三分鐘，應用在臨床上顯然不夠實際。於是有瑞士Sandoz藥廠研發出第一個體抑素類似物，叫做octreotide。Octreotide為有八個胺基酸的環狀結構。在原來體抑素與其接受體結合的必要的四個胺基酸之一的trp改成右旋Dtrp，另外在構造的羧端加以處理以減少酵素破壞。如此一來，octreotide 在體外的作用強度成為體抑素的七十倍，半衰期則大幅延長為九十分，大大地增加了在臨床上治療應用的可行性。因此在1988年美國食品藥物管理局通過octreotide可使用在生長激素瘤的病人。目前我們的作法是使用於開刀或者/以及放射治療後生長激素仍高的病人，但需事先申請通過後，才能使用。劑型為100symbol 109 \f "Symbol" \s 13mg/Amp（約550元），每天三次皮下注射一個月的花費約50000元，一年約600000元。一天三次皮下注射，雖嫌麻煩，但十多年來的臨床經驗顯示，Octreotide治療肢端肥大症確有療效：

40-65%的病人生長激素可以有效地抑制在正常範圍以下。有53%的病人可達到正常的IGF-I（第一型類胰島素生長因子）水平。大部份病人腦下垂體腫瘤可見到縮小（程度大都<50%）。臨床症狀的改善：頭痛、多汗、關節痛、疲倦等症狀可在54% ~ 78%的病人獲得改善。Octreotide的副作用 Octreotide皮下注射後，局部可能有紅腫疼痛現象，通常並不嚴重。另外在胃腸道方面，注射後數個小時可能有噁心，腹部絞痛、暫時性脂肪便等現象，10-14天後會逐漸改善，必要時可使用其他藥物改善症狀。血糖的變化 因為octreotide也抑制胰島素的分泌，所以會造成葡萄糖耐受性變差。有趣的是，原來因為肢端肥大症造成的續發性糖尿病，卻會隨著octreotide的治療而改善。膽囊結石 長期（一個月以上）octreotide的使用，膽固醇膽囊結石的發生率會增加，約在20-30%左右。通常是無症狀的膽結石。處理方式與其他原因引起的膽素結石是一樣的（內科藥物治療給予或外科膽囊切除）。一般建議在octreotide或其他體抑素類似物治療期間，每六個月追蹤一次膽囊超音波。罕見的副作用包括急性胰臟炎，非幽門螺旋桿菌引起的胃炎等。

長效體抑素抑制物 前面提過octreotide治療肢端肥大症需要病患每日自行皮下注射三次，雖然有效，但卻非常的不方便。有鑑於此，藥廠便致力於更長效劑型的研發。目前可以應用的有下列二種：Slow-release lanreotide（SR lanreotide）這是由法國Beaufour Ipsen International製造的。每十天至二星期肌肉注射一次。Octreotide-LAR 這是由原來製造octreotide的Sandoz藥廠改組後的Novartis藥廠研發出來的。美國食品藥物管理局已經在1998年12月核准其使用於肢端肥大症，每四星期肌肉注射一次。

結語：肢端肥大症絕大部份是因為腦下垂體腫瘤分泌過多的生長激素所致。治療（手術切除或放射治療）腫瘤以降低生長激素，不但可以延長病人壽命，也可以改善許多臨床症狀以及病人外觀。在手術未能徹底摘除腫瘤或是放射治療效果尚未完全發揮之時，生長激素濃度仍高的病人，可以使用體抑素類似物治療，有不錯的效果。