臨床解盲 標準? 話術? 招式? 鼓掌稱好?

藥華是解茫還是解盲？ 解盲過關卻無慶祝行情　葫蘆裡究竟賣什麼藥本來法人預期藥華P1101的臨床實驗是優於一線治療的HU，所以充滿期待。但藥華解盲通過，為什麼股價反而重挫，三大法人大砍超過千張股票，之後股價也一路下跌? 2017/01/04 出處：財訊雙週刊 第 519 期 作者：夏彌新 浩鼎乳癌新藥OBI-822的解盲為台灣新藥公司立下不少的「標準」，包括於國際大小刊物論文發表、參加國際學會口頭報告論文、找老外上場發表、錄製英文影片來「行銷」臨床數據、在台灣開法說會說服投資人，「話術」和「招式」愈來愈奇特，在國際大型生技公司是前所未見。

藥物成本效益如何說服病患 最近，藥華P1101臨床實驗結果則是另一個很好的案例，除了遵循上述的「標準」劇本演出，公司高層在法說會中不但自己叫好，還要求參與人多多鼓掌稱好。所幸，近年來生技產業研究有了幾位藥學博士的加入，法人的報告開始有了不同的面貌，這是很令人慶幸的事，不過對一般投資人來說，還是無所適從。藥華P1101的實驗設計為隨機、開放性實驗，為了方便分析與說明，此處「解盲」泛指臨床實驗數據的結果分析。藥華授權公司AOP宣布P1101治療真性紅血球增生症（PV）三期臨床結果，顯示P1101「不劣於」化療藥HU解盲是過關的。然而藥華解盲通過，為什麼12月6日當日股價反而重挫7.2％，三大法人大砍超過千張股票，之後股價也一路下跌？首先，PV不是無藥可醫，目前幾種常見治療和緩解的方式包括放血、阿斯匹林、化學治療、干擾素以及脾臟切除都很方便且便宜，而P1101的對照組HU是醫師藥品仿單標示外使用（off-label）的一線療法的藥，本來法人預期P1101的臨床實驗是優於一線治療的HU，所以對P1101充滿了期待。但結果出爐， P1101和對照組口服HU的比較竟由當初的「優於」（superior）對照組HU，變成「不劣於」（non-inferiority）HU。最讓人錯愕的是，一直以來投資人大多認為，P1101要和Incyte年銷售達數億美元的巨磅藥Jakafi比，怎麼對照組是HU這顆藥？（不過，投資人自己也要負責，因為國際臨床網站都有資料。）接著又有人跳腳發現，HU竟然一顆只要10幾元台幣，而且還是口服用藥，1年花費也只要台幣1萬多元，然而P1101臨床結果，只是「不劣於」這樣低價且方便服用的藥。有關於「優於」改為「不劣於」，公司有義務告知，因為在2016年7月藥華公開說明書第12頁的說明，「臨床試驗係以開始接受治療……疾病反應率是否『優於』HU 為主要試驗指標（primary endpoint）」，寫得很清楚，臨床主要實驗指標的更改是大事，櫃買中心應嚴格要求，這樣投資人投資新藥股才能放心。當然，P1101與10幾元的HU比較僅得到「不劣於」的結果，想必無法說服投資人，因此公司就在新聞稿提及，HU組有5人於治療過程中產生惡性腫瘤。但如果實驗時間拖長一些，是否可以保證使用P1101組一定不會發生同樣的情形？如果刻意解讀為使用HU就會產生惡性腫瘤的可能，恐怕這個族群太小，也沒有統計意義；此外，這樣會不會造成使用HU的病患恐慌、醫師困擾？

臨床實驗假設改變成了懸案 除了恐懼可能罹癌而選擇不用HU外，未來藥華P1101如果如市場所言，每年要價高達5萬至8萬美元（約150萬至250萬元台幣），以PV病患的存活期中位數高達14年之下，一位病患長期使用須花費數千萬元，不僅個人難以負擔，健保局或保險公司恐怕也會退避三舍！法人認為，整個臨床結果最大的「懸案」就是P1101臨床實驗假設改變。公告出來後，市場一陣譁然，隨之出現各種疑問訊息，包括原來「優於」的臨床實驗「消失」了？還是該臨床結論不好就不公告？還是臨床中發現無法「優於」HU，趕快就「換」一個臨床療效指標的假設？有人質疑，公司這樣的作法是不是選擇性的公告資訊？然而詢問公司的發言體系，也沒人可以回答，在12月12日的法說會中，法人也再一次的請教公司，高層僅含糊回應。因為「優於」改為「不劣於」，對藥華是有很大影響的，難怪公司的說法會讓法人都「聽不懂」。以下謹摘錄2016年公開說明書的資訊，作進一步的分析。

因為P1101的臨床實驗無法證實「優於」對照組，所以藥華會面臨：一、有條件地同意P1101上市，也就是縮減仿單適應症病患族群，這就有點像當初寶齡富錦的情形一樣，美國FDA（食品藥物管理局）對藥品標籤包括仿單標示的嚴格規定，結果導致Keryx在Zenerex新藥的行銷上遇到困難。二、如果不要被縮減適應症病患族群，就必須持續進行臨床試驗（例如治療期間更長）來證實其療效。三、臨床試驗係以12個月的治療期間作為有效性的觀察，若EMA（歐盟藥管局）不同意P1101上市，藥華將持續進行臨床試驗，以更多的臨床數據證明P1101之療效。

從優於到不劣於的一堂課 由公開說明書來看，進行持續性的臨床實驗（CONTI-PV）是因為EMA不同意P1101上市，還是為了不要被限縮病患群，並不得而知。唯一確定的是，這個持續性的臨床實驗CONTI-PV一定要做，應該是為了取得藥證為先，而不是公司所輕描淡寫地為了行銷的理由。此外，根據國際臨床網站來看，「優於」臨床開始後大約一年，這個CONTI-PV實驗在2014年11月就開始啟動。透過種種蛛絲馬跡觀察，很多資訊公司可能早就知道，因藥證申請要過關就需要CONTI-PV的資料，不過，2016年7月公司還公告「2015年2月收案完成，2016年4月8日最後一個病人治療完成，目前整理三期臨床數據，並積極準備分別向歐盟ＥＭＡ申請行銷許可（MAA）以及美國FDA申請生物新藥許可（BLA）」。誰會想到還有一個讓法人傻眼的CONTI-PV實驗？ 不到5個月的時間，公司竟說，到2017年4月，將取得24個月的觀察數據分析，屆時再向歐盟申請藥證，並以滾動式送件（rolling）的方式增加補充資料。現在的問題是，從前只需要一個臨床12個月的觀察期，現在又說要加上CONTI-PV實驗，總共24個月，這次真的只需要24個月的資料就足夠了嗎？未來會不會一年再一年的觀察期一路加上去，誰也沒把握，因為CONTI-PV的臨床實驗預期在2019年6月結束，不過一切還是要看EMA或是FDA的態度。如此就可了解，為什麼有關藥證的申請核准，市場的解釋會如此分歧，時點從2018到20年都有，因為「不劣於」所帶來的不確定因素太高了，這也是「優於」改為「不劣於」的代價，看起來，我們又被上了珍貴的一課。藥證取得需要更多的時間與科學數據支撐，為了緩和市場的意外，藥華在法說會中也指出，療效反應效率在臨床18個月時出現黃金交叉，後續數據將會慢慢拉開。事實上，後續會不會一定拉開，目前尚不得而知，就算真的拉開了，實質意義又有多大？對病患來說，花大錢至少要活得久，所以是不是還要拉長臨床期間來證實存活可比HU長？也許是因為CONTI-PV的臨床實驗持續5年到2019年是有這個機會看到結果。否則，在知名研究刊物《Elsevier》2014年發表的研究指出，比較干擾素和HU的臨床實驗，一百多名病患長達5年的觀察發現，整體存活（增加壽命）並沒有差異！2008年Kiladjian報告指出，長效型的干擾素對PV病患有較好的耐受性。一一年Barbui研究也提出，干擾素（Interferon alfa, IFNa）這類藥物在1980年代就成功應用在治療罕見血液疾病，而且可以完全或大部分緩解JAK2基因突變，所以過去30年來，干擾素就以藥品仿單標示外使用（off-label use）的方式治療PV患者。法人的報告分析，P1101花大錢的臨床是驗證全醫界都知道的一個既成事實，簡言之，藥華P1101三期臨床的正面結果，可說是幫所有製造干擾素公司驗證干擾素這30年來的使用，是沒有錯的！以後大家用干擾素來治療PV就更放心。

公開透明才能解除外界疑惑 不過令人錯愕的是，在藥華公司新聞稿裡，特別提及「使用干擾素所產生的不良反應如自體免疫、心理問題、或……心血管疾病等， P1101和使用其他干擾素，所產生的不良反應並無差異」。這樣的說法讓人不解，因為藥華一直宣稱公司的干擾素副作用比較低，結果這樣「無差異」是不是暗示別家的干擾素效果與副作用跟P1101「無異」，歡迎其他干擾素來競爭？就結果論，為什麼解盲過關沒有慶祝行情，股價反而持續下跌，也許這本就是一個為解盲而「解盲」的臨床實驗。法人認為，藥華主要的核心價值就在長效型干擾素，如果第一個臨床不過，恐怕就會發生類似浩鼎的醣分子平台一樣，可以治療15種癌症的療效就很難「說」下去了，所以縱使從「優於」改為「不劣於」，為了解盲要過關，都一定要改。 一個過關的解盲，為什麼會讓大家都聽得不清不楚，外界期望新藥公司在資訊的公布可以更透明更公允，同時公司的發言系統可以更有效率地回答投資人的疑惑，這才是應有的負責態度。新藥投資如何避免風險？除了櫃買中心要嚴格要求公司重大訊息須確實公告以保護投資人外，投資人也必須了解解盲之後能否取得藥證並不是重點。藥品上市後所能創造出來的價值才是大家要追蹤的，上市的價值來自與對照組藥物PK、市場競爭者等。藥華未來若拿到美國藥證，銷售能否找到如Incyte Jakafi的夥伴諾華般等級的大廠合作、歐洲授權里程金有多少會進公司口袋？就如同過去已取得藥證的智擎與寶齡富錦一樣，都要被檢視。

藥華醫藥來函照登 貴刊519期刊登之《藥華是解茫還是解盲？》一文，特說明如下：一： P1101進行三期臨床實驗，係申請為第一線用藥，依規定不能用Jakafi作為對照組，只能以第一線的HU為對照組。二：干擾素已被醫生用來治療PV（真性紅血球增生症）病人長達30年之久，雖具療效但受限於其難以克服的副作用，迄今沒有任何一種市面上的干擾素是經FDA或EMA核准治療PV的用藥。又P1101如果被FDA或EMA核准使用治療的干擾素藥品上市，那麼現在坊間所有off-label的干擾素可能沒有保險公司給付，對藥華藥目前臨床中的P1101應有受惠。三：干擾素具治療癌症的效果早已皆知。目前FDA核准的短效型干擾素，已普遍用於治療包括毛細胞白血病、惡性黑色素腫瘤、濾泡性淋巴瘤、生殖器疣、與AIDS相關的卡波西肉瘤、慢性B型肝炎、慢性C型肝炎等，顯示干擾素在血液與潛伏型腫瘤疾病，可以達到治療效果。因此PROUD-PV的結果應是說對PV病患具有的潛在癌症能有預防之效果。四：P1101調整設計由「優於」改為「不劣於」，係由合作夥伴AOP的臨床設計，並得到EMA同意而訂定，此一臨床設計的調整亦經過每個國家的藥監主管機關同意。至於「持續性臨床實驗」（CONTINUATION-PV）是早在三期臨床開始之初就有的設計，主要是服藥中的病患不能因為三期臨床完成而中斷，這是任何進入晚期試驗中候選新藥都須經的過程，甚至在該新藥上市後還須持續監控。由於HU在治療效率上比預期高，但在長期治療會有許多副作用，文獻亦多有報導，因此有必要持續比較，所以AOP主動加入HU的對照組做持續性的實驗。五：在送件方式與時程方面，AOP公司已預訂於2017年2月以PROUD-PV 12個月的結果採一次送件向EMA申請藥證（非如貴刊所指的「滾動式（rolling）」送件）。而PROUD-PV加CONTI-PV的24個月臨床會在2017年4月初結束，所以安排2月送件，再於5月完成數據整理，並於6月前送出完整臨床數據，所有時程都已在2016年12月12日的法說會中詳細說明。