挖礦 ! 延燒 基因檢測 產業~ 技術 與 市場 拉鋸戰 (華大/諾禾致源/葯明康德/金域檢驗/達安基因/迪安診斷/艾迪康/安諾優達)

華大基因上市，基因產業將轉向何方？大陸資訊 07月30日 本文首發於《財經》雜誌，略經虎嗅刪編。文 孫愛民/ 編輯 王小 華大基因上市，是近年來A股最受關注的IPO之一。這也是近年備受資本與輿論熱議的基因測序行業的一個縮影。從2015年資本對基因產業的追捧，到2016年的小幅度理性回歸，再到2017年上半年投資熱潮趨緩，基因測序行業熱點頻出。作為中國基因測序行業龍頭老大的華大基因，被稱為基因測序的「黃埔軍校」，被迫告別了一家獨大的日子，迎接眾多競爭者，尤其是與自家出來創業的近80家「華小」公司，在全產業鏈與細分領域的競爭，市場與技術的暗戰接連不斷。

華大上市，是否會改變現在的競爭格局？「華大上市，更多的投資人會投基因測序公司，尤其是非醫療領域基金，這會催生更多的創業機會。」濟峰資本創始合伙人余征坤分析，華大的基因測序收入本就是中國第一，上市前後的競爭格局不會有太大變化，但對於整個行業來說是利好的。如今基因測序產業的發展態勢，很像2000年以前的互聯網產業。與當年互聯網產業不同的是，半瘋狂狀態的基因測序產業，已經有一些紮實的應用、成型的商業模式產生。「華大上市會給投資者一個信號，基因測序是一個造福人類的產業，國家很支持。」法國凱輝基金執行總監楊海鼎稱，這會刺激資本。這個行業已有的泡沫需要擠掉，資本能否保持冷靜，從技術、商業本身的邏輯出發，逐步認清整個市場狀況，讓熱潮退去，還有待觀望。

紅海之戰 儘管國內競爭格局早已形成，醫療創新企業與互聯網公司不停進場參與競爭，華大上市，仍然算得上2017年基因測序產業的大事件。自2006年，第二代測序技術推出，DNA測序成本以「超摩爾定律」之勢急速下降，全基因組測序成本從30萬美元下降到1000美元，而且有望未來幾年降至100美元。測序成本的下降，催生了市場的繁榮。國際著名投資諮詢機構BCC Research數據顯示，全球基因測序市場總量從2007年的 7.94億美元增長至2015年的59億美元，2020年將達到138億美元，年複合增長率為18.7％。與全球發展同步，中國的基因測序行業呈現了群雄逐鹿、百花齊放之勢，各細分領域競爭激烈。短短十幾年時間，200多家公司進入該行業，包括此次上市的華大基因與2016年底借殼上市的貝瑞和康，以及新三板掛牌的18家基因企業。隨著基因測序成本的不斷下降，在華大與貝瑞和康上市之前，基因測序行業已經發生了重大變革。在發展初期，國內的測序公司幾乎採用同一個套路，即引進國外的基因測序儀，用於開發中下游的應用。基因測序的產業鏈上，上游為測序儀器、設備和試劑供應商；中游為基因測序與檢測服務提供商；下游為使用者，包括醫療機構、科研機構、製藥公司和受檢者。

華大基因上市，基因產業將轉向何方？作為現代生物學的重要手段之一，基因測序是對目標DNA進行鹼基的序列測定，並進行各種相關分析。基因測序行業的用戶為科研機構、醫療機構與個人終端用戶。在中國，面向基礎研究的服務商，大多為大型測序服務公司，以華大基因、諾禾致源、葯明康德等為代表；面向個人終端用戶，提供臨床、醫療類的基因檢測服務提供商，主要為醫學獨立實驗室，以金域檢驗、達安基因迪安診斷、艾迪康、安諾優達等為代表。無創產前DNA檢測，是公眾接觸最為廣泛的基因測序服務。此外，藥物靶向治療檢測、遺傳缺陷基因檢測、致病基因檢測、腫瘤基因檢測、病原微生物檢測、疾病風險評估等，是面向個人終端的醫療服務，同時也是測序企業扎堆的領域。在美國，基因測序行業每個細分領域往往只有四五家公司競爭，中國則不然，每個細分領域都吸引了眾多公司參與。通過查詢各個公司官網的服務介紹，《財經》記者不完全統計，僅提供疾病風險評估服務的公司就有近40家。最早進入測序行業的華大基因、貝瑞和康、諾禾致源、安諾優達、達安基因等，處於行業競爭的第一梯隊。它們往往在全行業上中下游全面布局，並且擁有自己的一個或幾個主打產品，後進入的公司往往在某個細分方向做開發。基因測序行業的中下游領域，進入門檻相對較低，大部分公司缺乏核心技術與競爭力，只是服務提供商。和玉另類投資基金管理有限公司董事長曾玉接受《財經》記者採訪時分析，這個產業以後會強者越強、弱者越弱，投資機構看重公司的全盤戰略，「沒有長期競爭力與固定價值觀的公司，可能就會消失」。中晴藍沃資本管理有限公司董事總經理何岩則傾向於沒有資本支撐的中小企業將會更加困難，已經有產品上市、有資本支持，並能獨闢蹊徑的基因檢測企業可能有很好的發展前景。對於整個行業，大批公司扎堆細分領域有利有弊。「幾年前，有的公司連測序儀器都沒有，買台印表機就能出報告。」安諾優達CEO陳重建說，企業扎堆可以快速地拓展、教育整個市場，而且行業的繁榮會加快監管機構規範市場。不可避免，扎堆也會帶來價格競爭、服務混亂。比如，不少基因檢測公司與醫療機構進行合作，由醫生開方子，通過醫院的腫瘤科、檢驗科、病理科等科室，以臨床試驗的形式為個人開展諸如癌症基因檢測、遺傳病基因檢測等服務。這屬於產業的灰色地帶。「行業仍需監管部門的進一步規範。」陳重建說。站在這個行業的第一梯隊的企業，已擁有成型的商業模式、穩定的現金流，而且完成了全產業的布局，看上去一切就緒，但仍欠東風。在中國，基因檢測產品要在臨床醫療使用，需要得到國家食品藥品監督管理總局(CFDA)的批准，提供基因檢測診斷的醫療機構則需要國家衛生計生委批准。目前，CFDA只批准了無創產前檢測的註冊證，其他的臨床應用都沒有註冊證。於是，之前一些企業只能將注意力停留在科研上。隨著測序儀價格下降，很多研究機構自行購置測序設備，再加上來自諾禾致源等公司的競爭，2016年，華大基礎科研類服務營收下降逾25％，佔主營業務收入不足五分之一。從成立之初到2014年，基礎科研類服務一直是華大主營業務收入的最大貢獻板塊，動植物分子育種、動物克隆、資料庫、生物技術外包等服務，帶有強烈的科學家辦企業印記。但受上游供應商鉗制導致缺乏自主定價權，以及競爭對手的興起等，從2014年到2016年，華大在這一板塊的收入每年以超5000萬元的速度下降。單純從上游供應商購買設備，B2B面向研發機構，提供簡單的測序報告就能輕鬆賺錢的時代已經過去；基於測序數據，研發直接面向消費者的醫療臨床與健康應用，才能在未來競爭中佔得先機。

上游卡死了脖子 像中國的行業突進一樣，美國等發達國家的基因測序產業也異常繁榮，甚至Google、IBM、索尼、三星等都在積極進軍基因產業。美國基因測序行業分為兩類：提供商業化收費服務的公司，與提供臨床階段服務的公司。個人基因組測序代表企業有23andMe、Knome和Foundation Medicine。其中，23andMe是少有的可以向健康人提供基因測序服務的商業化公司。4月，美國食品和藥品監督管理局，批准23andMe個人基因組服務遺傳健康風險檢測用於10種疾病或病症的檢測，這是FDA批准的首個直接面向消費者的檢測。這和三年多前的光景完全不同，那時FDA叫停一度被追捧的23andMe的服務，稱其違反了聯邦法律，只有獲得FDA批准的醫學測試才被允許做基因檢測。FDA的顧慮是，疾病檢測具有一定風險，萬一檢測失誤，人們由於恐懼將來會得乳癌就做了乳房切除手術，人們的健康損失，誰來擔此責任？在給出一系列的數據證明后，23andMe終於回歸基因測序市場。23andMe公司此前出售的基因檢測儀器使用試劑僅為99美元，聲稱被檢測者只需採集自己的唾液即可分析出DNA特徵，可檢測是否患上糖尿病、心臟病、乳腺癌等240多種健康預測。「23andMe屬於互聯網科技公司，只是提供便捷的途徑，而華大基因等本質上是基因科技與生命科技公司。」曾玉認為，23andMe與國內第一梯隊的基因測序公司，雖在產品表現形式上有相同之處，但不足以對後者構成威脅。美國公司對中國測序行業最大的威脅，來自於上游測序儀器的絕對優勢。全球基因測序行業的上游設備供應，被數家美國公司佔據了絕大部分市場份額。2015年，美國Illumina、Life Technologies和Pacific Biosciences三家公司，在全球基因測序儀市場中合共佔據94％份額，Illumina是老大。

華大基因上市，基因產業將轉向何方？由於缺乏自主研發能力，中國的基因測序公司，使用的二代測序儀器，主要由美國公司提供。測序儀的壟斷，使中下游的服務提供商寢食難安，不僅失去測序服務的自主定價權，還會受到供應威脅。為擺脫上游供應商的鉗制，國內基因測序公司做了不同的嘗試。華大併購了美國測序儀製造商CG（Complete Genomics）。與測序儀龍頭「和平共處」、合作開發，也是一種可行之道。貝瑞和康、安諾優達和諾禾致源，分別與Illumina公司簽署合作研發測序儀的協議。貝瑞和康旨在推出基於中國市場的高通量基因測序系統解決方案，安諾優達致力於與Illumina聯合開發臨床和學術延展應用的高通量測序平台，諾禾致源則開發應用於生殖健康和腫瘤的二代測序平台。2015年3月，貝瑞和康與Illumina共同研發的NextSeq CN500，獲得CFDA審批。一位業內人士分析，貝瑞和康與Illumina「聯姻」，直接促成了前者商業模式的轉變，由購買儀器做測序，轉成直接將測序儀和試劑提供給醫療機構，公司的市場網路覆蓋迅速追上華大，大有超越之勢。華大招股書顯示，華大基因在國內的服務範圍覆蓋了31個省區市的1500多家科研機構和800多家醫療機構。貝瑞和康的官網則顯示，其「市場網路覆蓋國內30多個省區市超過2000家醫院」。2017年3月，安諾優達發布與Illumina共同研發經CFDA認證的新款桌面式高通量基因測序儀NextSeq 550AR。「研發測序儀，是全產業鏈布局的必然過程。需要有一個學習、技術積累、創新的過程，先進行複製、移植式的創新。」陳重建說，安諾優達可能會等到測序儀更小，到像pad、優盤一樣便捷的時候，布局自主研發。除了收購與合作開發，2015年8月，紫鑫葯業所屬的中科紫鑫發布了BIGIS二代測序儀，並稱是「中國第一款具有自主知識產權的實用型國產測序儀」。上述業內人士分析，目前的測序儀，還是Illumina的更優一些，「CG的讀長太短，短期內中國想要生產出自主研發的、比Illumina技術更好的測序儀，比較難」。

哪些細分領域是「黑馬」經歷了2015年的熱捧，2016年的資本小幅理性回歸，2017年上半年的熱潮趨緩后，泛泛的基因測序已經無法吸引資本的目光，未來的行業熱點將在於技術突破，或者商業模式的突破。做一次全基因檢測，會產生100多G海量數據，其中能被用於科研與臨床應用的，只是蛋白編碼基因與少量的非蛋白編碼基因，佔整體數據的1％-2％之間；而這部分數據中，被研究透徹的、能將之與疾病關聯后得以應用的，佔1％。「但這是一個非常大的潮流。人們的檢測理念已經改變，以前只是測個血等，現在通過蛋白看到更多的個體差異，來制定特定的治療方案和健康方案，設計藥品的原理也發生了改變。」楊海鼎說。基因檢測最被看好的臨床應用市場，在腫瘤領域。Illumina預測，基因測序在腫瘤診斷與治療應用方向的市場容量為120億美元，是基因測序最大的應用市場。基因測序技術應用於腫瘤個體化治療，主要有兩種方式：一是腫瘤易感基因檢測，即利用DNA測序技術，確認導致患者患病的基因或者受檢者是否攜帶有腫瘤易感基因，尋找患者適用的腫瘤靶向治療藥物或者其他適宜的治療手段；二是腫瘤靶向葯靶點檢測，即在分子靶向葯使用之前檢測病人是否攜帶藥物靶點，實現腫瘤的個體化治療，以提高用藥效率，達到最佳療效並減少治療費用。「這是一個巨大的市場，人類基因組計劃完成也就十幾年的時間，現在分子靶向葯也就幾十個，等有幾百個的時候，很多疾病可能都要先測基因，再用藥。」余征坤說。在靶向藥物的選擇方面，基因檢測行業在一代測序時代就已經開展，升級版的高通量二代測序，在業內也得到廣泛認可。此外，基於ctDNA（腫瘤患者血液中遊離的來自腫瘤的DNA）的基因檢測，對腫瘤進行動態監控的應用也比較成熟。在腫瘤的早篩方面，Grail公司正在融資，針對不同的癌症進行數據積累、構建演算法，以提升腫瘤預測的精準度。2015年3月27日，國家衛生計生委醫政醫管局發布了第一批腫瘤診斷與治療項目高通量基因測序技術臨床試點單位名單。據不完全統計，中山大學附屬腫瘤醫院、深圳華大臨床檢測中心、廣州達安臨床檢驗中心、杭州迪安醫學檢驗中心、北京博奧醫學檢驗所等20家機構入選。腫瘤的基因檢測應用不同於NIPT，是一個領域，而不是單一的產品，況且存在不同的腫瘤、不同的發展階段，未來整個領域的服務產品將呈現多樣化，這對監管也提出了挑戰。此外，很多疾病與微生物有密切的聯繫。「微生物的基因檢測，將會是另外一個重要分支，藉助高通量測序技術，可以解密微生物跟疾病、健康、營養的關係。」陳重建說。醫療產業是一個具備防禦性的行業，資金量的注入非常大，相比其他行業，波動性不大。「不像AR/VR，熱點來得快、退潮也快。」楊海鼎分析。

下一件大事情 其實，仍處於初期階段的基因測序行業，未來還有很多可能的發展路徑。那麼下一個顛覆性的創新、下一件大事情可能發生在哪些環節？「基於基因測序的傳統服務，利用人工智慧、大數據技術，去進行一些機器學習、分佈學習，在基因測序基礎應用之上的迭代、升級，是未來的大方向。」曾玉說，無論是矽谷，還是中國的互聯網巨頭，普遍認為基於基因測序的人工智慧和機器學習的大數據應用，「是下一個大事件」。事實上，已經有不少互聯網巨頭跨界進入基因市場。如譽衡基因和京東合作開展基因健康業務；IBM、Intel、阿里、華為等將基因大數據作為雲平台戰略重要組成部分。雲計算和人工智慧的落地，促進臨床大數據和基因數據的結合，極有可能獨立成為一個跨界產業。陳重建十分看好「基因+」大時代的到來。「人的生命周期這麼長，基因檢測未來應用的領域很廣，未來可以實現基因加保險、動植物改良、加健康、營養、運動等。」在美國，出現了多種針對基於基因檢測的NIPT商業健康保險，購買保險的消費者可以由保險公司買單支付NIPT費用。國內也有嘗試，2015年，互聯網保險公司眾安保險與華大基因，聯合推出首款互聯網基因檢測保險計劃「知因保」，將互聯網保險與基因檢測技術「聯姻」，為用戶提供前端風險預防、中端風險管理到後端風險處置的健康管理方案。未來，這一領域上游的測序儀機器會變小，甚至像pad、手機、U盤一樣大小；從現在的B2B端到未來B2C端；在中游，大數據的積累，基因測序技術會與AI等數據挖掘技術的結合，如今雲計算、AI帶來的改變，都會在基因大數據上發生；下游的應用層面，更多演算法的開發，能夠確定基因與各種疾病的關聯度，惠及疾病的診療、預測。英國的測序新秀Oxford Nanopore，研發出了一種平板大小的台式測序儀PromethION，已經上市的攜帶型測序儀MinlON，更是只有U盤大小。如今國內應用市場，仍以二代測序儀為主，三代測序儀在科研機構少量使用。短時間內，二、三代測序儀將并行存在，但未來一定是屬於三代測序儀乃至更新版本的天下。「中美等國實施的精準醫療戰略，不只是疾病的精準診斷，是基於每個人的基因對健康實施精準策略，給每個人建立基因檔案，就需要更便宜、速度更快的DNA檢測儀器。」北京師範大學生命科學學院博士生導師何大澄說，現在的基因檢測對於個人來說是「有能力實現，但需要花大價錢」。與前兩代測序儀器不同，第三代基因測序儀器屬於單分子測序、測序過程無需進行PCR擴增，未來技術優化與商業化后，能做到更快、更便宜測序，個人全基因組測序甚至會降至1000元以下。不過何大澄強調，不管是未來基於基因測序的精準醫療的實現，還是測序行業本身的產品市場化，都會不可避免地遇到個人數據的隱私問題。「基因數據背後是個人的疾病風險、藥物風險等，這對於個人的就業、婚姻、社交等都是不適合披露的。」何大澄說，在科研中，他會將樣本的個人數據進行技術處理，使之不可回溯到個人。「未來不管是在健康管理，還是在藥物研發領域，都需要法律法規來規範市場參與者的行為。」國內的基因測序公司，多在中下游布局未來。20多家公司在基因資料庫與分析方面布局，近40家公司在研發基因數據與各種疾病的關聯度，70多家公司鎖定腫瘤相關領域。基因測序行業，從剛開始的不規範，變成了一個走向規範、為資本市場和大眾接受的行業。當經濟放緩時，醫療的增長反而是健康的，來自房地產、能源等行業的資金都可能向醫療產業轉移。