臨床試驗藥 vs融資工具: Axovant (Intepirdine) : 阿茨海默藥物開發歷史

阿爾茨海默病的新藥研發困局 2018-04-30 Jerry 醫藥魔方資料1906年11月3日，來自慕尼克的精神科醫生Alois Alzheimer在圖賓根舉行的德國西南部精神病醫師會議上報告了一個奇怪的病例。報告結束之後，台下鴉雀無聲。他原本期待的是一場熱烈的討論，畢竟台下坐著將近100人，但聽眾似乎對他的報告並不感興趣。Alois報告的病例是一位名叫Auguste Deter的德國婦女。大概五年前她的丈夫Karl帶她到Alois的診所就診。Karl是一位鐵路工人，在與Auguste結婚的二十八年內他們一直過著快樂的生活，但八個月前他妻子一系列行為異常引起了他的警覺。Auguste最初只是有些疑神疑鬼，經常懷疑Karl與他們的女鄰居有不正當關係。之後Auguste的記憶力開始嚴重衰退。雖然她早已步入中年，對家務事駕輕就熟，但她卻經常忘記做家務，就連做飯也經常出差錯。接下來的幾個月她開始不斷地在家裡無目的地走來走去，想盡辦法藏匿家裡的財產。她開始產生各種錯覺，總是害怕貨車隨時會駛入她家中，她的生活陷入了無盡的恐懼與痛苦之中。Karl感到越來越迷茫，雖然他很清楚上了年紀的人會像Auguste一樣健忘，但她類似精神病一樣的病症著實讓他覺得不可思議。於是Karl帶著他的妻子到了法蘭克福，去當時全世界最著名的精神科診所Asylum for the Insane and Epileptic就診。Alois熱情接待了他們。在與Auguste短暫接觸之後，Alois對她產生了強烈的興趣，因為他從未見過這樣的的病人。前一分鐘Auguste還安靜異常，後一分鐘她就開始變得無比驚恐，尖叫不止，不斷伸手抓撓其他病人的臉。接下來的幾個月，Auguste逐漸失去了方向感，變得更加健忘和精神錯亂。她時常看著Alois的眼睛，不斷重複著一句話：大概，我已經迷失了自己。Alois日複一反日地觀察著Auguste。由於病情不斷惡化，她不得不整日臥床。Alois覺得她的狀況已經太糟糕，已經很難從她身上得到些有價值的資訊了。1902年Alois離開了法蘭克福，前往慕尼克的Emil Kraepelin工作。Alois讓他的同事接替他照顧Auguste。在1906年Auguste去世之後，Alois請求將Auguste的大腦送到他位於慕尼克的實驗室。當Alois第一眼看到Auguste的大腦樣本時，他就為這顆大腦嬌小的體積感到詫異。而且Auguste的大腦皮層存在大量的、可能由於神經元死亡導致的組織缺失。當Alois把大腦放到顯微鏡下觀察時，他卻感到更加震驚，整個大腦的神經元之間遍佈著深色的顆粒，與周圍的腦細胞形態差別十分顯著。接下來Alois發現了另一個讓他疑惑的現象，在死亡的神經元中存在著另一種深色的，外形類似線性的，並能形成各種纏結的物質。Alois很清楚，雖然Auguste所患的疾病從症狀上看像是某種類型的癡呆症，但從這種疾病的病理特徵來看，他非常確信他已經發現了一種全新的疾病。於是Alois開始收集資料，為幾個月之後舉行的德國西南部精神病醫師會議報告做準備。報告結束時的沉寂讓Alois感到些許失落。但或許他並不應該感到意外，當時的神經科學仍然處於發展的初期，佛洛德理論在精神病學領域仍然備受推崇，因此人們對於Alois報告的漠視幾乎是必然的。身處科研領域，我們總會幻想我們是一個客觀，冷靜，對事實不存在偏見的群體，但無數的事實告訴我們，科學家在面對新理論、新證據的時候一樣可以是非理性的。此後數年，Alois並沒有停止他的科研工作，並且又發現了另外四個與Auguste病情相似的病例。1910年，Kraepelin在新書Handbook of Psychiatry中首次使用了Alzheimer's disease（阿爾茨海默病）這一名詞。但接下來幾十年的一些發現卻讓人們感到費解：研究人員在一些沒有罹患阿爾茨海默病的人腦內，也發現了與阿爾茨海默病類似的疾病特徵。大腦解剖實驗發現，在超過60歲的人群中有四分之一的人腦記憶體在斑塊以及纏結 (Plagues and tangles)。是不是Auguste的大腦只是加速衰老了呢？這與精神病症狀又有什麼關係呢？於是一些人開始把腦內斑塊以及纏結從該病的定義中剝離出去，另一些人則認為癡呆症與阿爾茨海默病並無區別，只是發病早而已。崇尚佛洛德理論的人此時也趁虛而入。此後的幾十年該領域陷入了無止盡的爭論之中。1966年，英國Newcastle大學的Martin Roth通過巧妙的實驗設計解決了這一爭端。他認為腦內斑塊以及纏結與癡呆症的相關性研究失敗是當時癡呆症的定義太過模糊導致的。於是他和同事設計了癡呆症評分（dementia scores）來評價患者的認知水準。他的結論非常具有說服力：癡呆症評分與斑塊數量之間存在很強的相關性。隨著研究的深入人們對該疾病有了更清醒的認識，同時也開始思考如何解決阿爾茨海默病帶來的各種問題。比如，我們究竟該如何治療阿爾茨海默病呢？

第一個藥物 上世紀初至六十年代，東莨菪堿一直被用作產婦分娩的鎮痛劑。東莨菪堿能夠使人陷入一種半麻醉狀態，使患者在保持清醒的同時失去感知疼痛的能力。但在用藥過程中醫生們發現了一個有趣的現象：用藥後產婦會完全忘記自己的分娩過程。沒有人知道這一現象的原因，但科學家很清楚東莨菪堿能夠干擾神經系統中的乙醯膽鹼信號通路。上世紀七十年代，Per Anderson 和 Terje Lomo提出了記憶形成的Long term potentiation理論。結合乙醯膽鹼在神經信號轉導中的作用，科學家們開始好奇乙醯膽鹼的缺失究竟是不是導致阿爾茨海默病病人記憶力衰退的關鍵。但要驗證這一問題，還有一系列其他的問題尚待解決。首先患者腦內是否存在乙醯膽鹼缺失的現象。在對患者死亡後腦內的一系列研究之後，答案毫無疑問是確定的。另一個問題是，阻礙健康人腦內的乙醯膽鹼信號通路是否真的會影響記憶？為了回答這一問題，美國西南大學的研究人員在1974年招募了一批健康志願者，讓他們服用東莨菪堿。結果顯示相比安慰劑組，用藥組的志願者短期記憶力的確明顯衰退。再一次，答案確證無疑。接下來則是最關鍵的問題，如果提高患者腦內的乙醯膽鹼水準是否會提高其記憶力呢？最簡單的方式其實是通過飲食來驗證。神經細胞需要膽鹼來合成乙醯膽鹼，而膽鹼的食物來源非常豐富，包括蛋類，牛肉，魚等等。1978年到1982年，歐洲和美國進行了一系列的臨床研究，以驗證膳食中的膽鹼對於阿爾茨海默病的治療作用。但該類試驗無一例外都失敗了。因此科學家推測，比較合理的解釋應該是，阿爾茨海默病發病時神經元可能已經停止合成乙醯膽鹼了，補充膽鹼並不能提高腦內乙醯膽鹼水準。所以維持腦內現有的乙醯膽鹼水準是否可行呢？美國的神經科學家William Summers在1981年提出了一個策略：使用藥物來抑制乙醯膽鹼酯酶的活性，從而維持乙醯膽鹼的水準。而Summers對tacrine這一藥物情有獨鍾。Tacrine是二戰之前開發抗感染藥物的過程中合成的藥物，在青黴素的發現之後就被束之高閣了。但在進行動物實驗時科學家卻發現，tacrine能夠解除實驗動物的麻醉。之後一位澳大利亞的精神病學家Sam Gershon發現該作用是由於其抑制乙醯膽鹼酯酶的藥理作用導致的。其實tarcine的作用機制與神經性毒氣Sarin相似，但其危險性更低。於是Summers開始了臨床研究，並於1986在新英格蘭醫學雜誌上發表了初步的臨床試驗資料。該文章立即引起巨大轟動，結果表明tacrine確實能夠提高患者的記憶力和認知功能。雖然無法實現治癒，但對於數百萬的病人以及絕望的家屬來說，這無疑是勝利的曙光。FDA於1993年9月10日批准tacrine上市，使其成為治療阿爾茲海默病的第一個藥物。然而由於該藥物副作用過大，已於2012年5月撤出美國市場。截止目前，FDA批准的治療阿爾茨海默病的藥物有五個，其中美金剛作為NMDA受體抑制劑，與膽鹼酯酶抑制劑的機制有些類似。這些藥物的療效其實並不是非常好，雖然能夠在一定程度上改善患者的記憶及認知功能，但卻不能延緩疾病進程。所以究竟如何才能減緩疾病的發展，甚至治癒阿爾茨海默病？為了解決這一難題我們不得不回到對於疾病本身的基礎研究之中。

三種理論 上個世紀末，我們對於阿爾茨海默病的疾病特徵已經有了比較清楚的認識，比如斑塊以及纏結、神經元死亡以及記憶力衰退等等。但到底疾病從何而來，是如何開始的呢?阿爾茨海默病的疾病進展過程很緩慢，目前針對疾病的發病機制主要存在三種假說：澱粉蛋白級聯假說、APOE4假說和Tau蛋白假說。1992年，英國倫敦大學學院的John Hardy針對疾病的起源提出了一個大膽的假說：澱粉蛋白級聯假說 (Amyloid cascade hypothesis)。Hardy認為該疾病起始於腦內beta澱粉蛋白的形成，而tangles、神經元細胞死亡、記憶力衰退以及癡呆症都是澱粉蛋白對腦內破壞引起的二級事件。由神經元產生的澱粉蛋白片段在細胞外不斷累積能夠導致斑塊的形成。隨著時間的推移斑塊體積會逐漸增大，並逐漸開始影響正常神經元細胞間的通訊，從而影響神經元的正常功能，引發神經元內纏結的形成，最終導致神經元的死亡。該理論有眾多證據支持，比如在1995年科學家證實，攜帶人APP突變基因的小鼠腦內會產生澱粉蛋白斑塊以及認知功能也會下降。澱粉蛋白級聯假說不僅對疾病的進程提出了相對合理的假設，更重要的是它為新藥研發提供了切實可行的靶點。但實際上並不是所有人都認同澱粉蛋白假說，杜克大學的Allen Roses就是其中之一。1992年，他與同事發現APOE4攜帶者的早發型和遲發型阿爾茨海默病風險均明顯升高，攜帶一個基因拷貝會使風險提高4倍，而攜帶兩個基因拷貝將會使風險提高12倍。APOE4會影響腦內血糖的正常攝取，使腦內處於能量缺乏的狀態。相比APOE2和APOE3攜帶者，APOE4攜帶者血糖代謝速率更低。大腦由於處於長期的能量缺乏狀態會導致神經元功能受損，進而導致斑塊和纏結的形成，最終導致神經元凋亡。由於神經元很難再生，所以該過程並不可逆，神經元只能逐個死亡。APOE4理論相比澱粉蛋白理論對疾病的起源有更加清楚的解釋，但很遺憾的是，相比澱粉蛋白假說我們很難針對APOE4假說來研發新藥。以上兩種理論都存在很多缺陷，也就為Tau蛋白理論的提出提供了可能。Tau蛋白 （微管相關蛋白，Tubulin associated unit）的一個主要功能是維持軸突微管的穩定性。Tau蛋白的過度磷酸化會導致神經元內纏結的形成，致使微管脫落並影響神經遞質以及其他物質在神經元內的運輸，並逐漸導致突觸退化，軸突消失，最後只剩下神經元殘存的細胞體。Tau蛋白理論的獨特之處在於它並沒有闡述發病的誘因。無論引發疾病的是澱粉蛋白還是APOE4，亦或是其他因素，他們都會使神經元走向一個共同的命運：Tau蛋白的異常磷酸化以及突觸退化和神經元的死亡。雖然Tau蛋白假說也能為新藥開發提供靶點，但Tau蛋白假說的一個很大缺陷是目前支撐該假說的基因證據很少。

清除澱粉蛋白 上世紀末，澱粉蛋白理論已經有了擁有眾多支持者，而位於洛杉磯的生物技術公司Athena Neurosciences 率先開始了靶向澱粉蛋白的征程。他們的策略很簡單但也非常的大膽：開發清除澱粉蛋白的疫苗。該疫苗的名稱為AN-1792，能夠通過合成的beta澱粉蛋白來誘導人體產生免疫反應，產生澱粉蛋白特異性抗體。而如果一部分抗體進入大腦的話，會幫助清除腦內的澱粉蛋白及其形成的斑塊。Athena 於1996年被Élan公司收購。1997到2000年，他們在多種動物模型中驗證了該疫苗的有效性，隨即Élan與Wyeth公司開始了AN-1792的臨床試驗，這也使其成為第一個進入臨床的靶向澱粉蛋白的療法。但該臨床試驗的結果卻是災難性的：II期臨床試驗中有16位病人出現嚴重的腦炎，因此該試驗立即被中止。但即使該臨床試驗被中止，病人的隨訪卻沒有結束。臨床資料分析發現，雖然患者產生免疫應答的比例很低，但能夠在體內誘導產生抗體的病人其在語言，注意力，記憶力以及自我護理等方面會優於未產生抗體的病人。所以他們改變了策略，重新設計了新的'疫苗'：Bapineuzumab。與AN-1792不同，Bapineuzumab為單克隆抗體，不需要首先誘導人體產生免疫應答便可直接與澱粉蛋白結合，從而降低了腦炎的風險。但該療法並未取得成功。在所有三期臨床試驗中，相比安慰劑Bapineuzumab均不能改善記憶力或是其他認知功能。當時的禮來也有一款靶向澱粉蛋白的藥物Solanezumab已經進入臨床試驗，該藥物能夠清除游離的beta澱粉蛋白。早期的臨床試驗顯示Solanezumab的安全性良好。之後的兩項III期臨床EXPEDITION 1/2總共招募了超過兩千名病人，然而結果卻顯示Solanezumab並不能改善輕度及中度患者的記憶力及其他認知功能的降低，也不能改善患者日常飲食及自我護理的能力。即使當時Bapineuzumab與Solanezumab的所有臨床試驗都失敗了，科研人員也沒有就此放棄澱粉蛋白假說。AN-1792和Bapineuzumab的主要開發者Dale Schenk認為臨床試驗的失敗可能是由於實驗設計的缺陷導致的。比如病人如何確診是首要問題。屍檢是當時唯一能夠確定病人患有該病的方法。而且當時早期與中期的病人並沒有進行嚴格的區分，這也可能對結果產生影響。另外Bapineuzumab因為副作用較大，導致臨床試驗中使用的劑量過低也可能是導致其失敗的因素之一。而對於Solanezumab科學家們似乎更加有信心：輕度阿爾茲海默病患者的獲益讓他們在進一步實驗設計中入組病人的選擇有了更合理的依據。經過多年的研究，對於阿爾茨海默病生物標誌物的研究也取得了長足的進步。比如匹茲堡大學報導了能夠結合澱粉蛋白的放射性染料PiB (Pittsburgh compound B)，為病人的診斷提供了可靠依據。而禮來也著手開始驗證Solanezumab在輕度阿爾茨海默病患者中的療效。EXPEDITION 3招募了超過兩千名患者，並于2016年10月完成了該項臨床研究。雖然業界對於EXPEDITION 3有著非常高的期望，但該實驗依然失敗了：相比安慰劑，Solanezumab在輕度患者中未能改善其認知功能的下降。但開發疫苗和靶向澱粉蛋白的單抗並不是驗證澱粉蛋白假說的唯一方向。早在1999年五個課題組就獨立鑒定出了一種APP剪切酶BACE。BACE的基因突變能夠導致其活性升高，使其以更快的速度剪切生成beta澱粉蛋白。所以科學家開始試圖通過阻斷BACE的表達來減少beta澱粉蛋白的生成。2003年到2011年大量是動物實驗研究顯示該策略會產生嚴重的副作用。敲除BACE基因後小鼠會產生失明、脊柱發育不良以及記憶衰退等問題。但如果抑制酶活性會產生什麼效果呢？禮來是最早開發BACE抑制劑的幾家公司之一。雖然潛在的導致失明的副作用一直是科學家最擔心的問題，但經過不懈努力科學家終於開發出在動物模型中沒有明顯副作用，並且能夠減少beta澱粉蛋白形成的化合物：LY2886721。禮來將該化合物迅速推進臨床研究。大概你也能猜到結局，該試驗並不順利。由於多位病人產生肝損傷禮來立即中止了該研究。而默沙東卻絲毫不耽擱，迅速將Verubecestat推進臨床研究。早期臨床研究並沒有發現明顯副作用，於是默沙東開始大量招募病人驗證藥物的有效性，而Verubecestat也成為了首個進入三期臨床的BACE抑制劑。然而在2016年2月，默沙東突然宣佈其III期臨床APOCH實驗由於缺乏有效性而被提前終止。其實驗證澱粉蛋白假說的臨床試驗遠不止這些，例如能夠結合游離beta澱粉蛋白的高牛磺酸，以及禮來和Elan開發的gamma分泌酶抑制劑Semagacestat等等。但這些藥物均沒能順利通過臨床試驗。 至此我們應該是不是有理由說澱粉蛋白理論該壽終正寢了呢？

靶向Tau蛋白 澱粉蛋白假說不僅有眾多的實驗資料支撐，從新藥研發的角度講，澱粉蛋白假說也能夠提供切實可行的新藥靶點，因為無論是開發靶向澱粉蛋白或者斑塊的單抗還是設計BACE抑制劑都不是無法勝任的任務。但由於澱粉蛋白假說的鋒芒太盛，很長一段時間內Tau蛋白假說並沒有得到像澱粉蛋白假說一樣的關注度。但當澱粉蛋白假說遭遇重重阻礙之時，一部分澱粉蛋白假說的支持者開始轉向Tau假說。以Tau蛋白假說為支撐的療法主要有一下幾個方向：靶向tau蛋白相關的激酶/磷酸酶，或主動與被動免疫，通過抗Tau蛋白聚集抑制劑等策略來減少、穩定Tau蛋白或者抑制Tau蛋白聚集。1988年劍橋大學的Claude Wischik與同事發現阿爾茨海默病患者腦內神經元中存在異常的Tau蛋白，而該類Tau蛋白的聚集形成的Tau蛋白纏結與癡呆症的發展密切相關。1997年Wischik前往亞伯丁大學任職並繼續研究從事Tau蛋白研究。2002年他成立了專注於Tau蛋白聚集抑制研究的TauRx Therapeutics公司，並與2004年將首個藥物亞甲藍推進臨床試驗。也許亞甲藍天生自帶光環，它是人類歷史上首個合成藥物。1891年的時候Paul Guttmann嘗試使用該藥物治療瘧疾，隨後該藥物被用於配製吉姆薩染液用於染色體的染色。二十世紀初，亞甲藍被用於包括抑鬱症在內的其他一系列疾病的治療，並引領了氯丙嗪和三環類抗抑鬱藥的研發，同時對化工以及生物醫藥等領域的發展產生了深遠的影響。現在亞甲藍主要用於高鐵血紅蛋白症以及一些炎症的治療。聽起來的確像是一個萬能神藥，但亞甲藍究竟能不能治療阿爾茨海默病呢？2008年，TauRx在一次會議中公佈了II期臨床試驗結果，但該結果卻引起了很大爭議：資料顯示該藥物的兩個低劑量方案對於中度患者有效 (非早期患者)，而且臨床設計方案也遭受嚴重質疑，會後該公司也未發表臨床試驗的完整資料。之後該公司又招募了111名病人，隨後于2014年發表了臨床試驗的資料，解釋稱其量效關係的問題是由亞甲藍在胃內酸化導致的。此時該公司也已經將第二代藥物LMTM (將亞甲藍變為穩定的還原形式以改善藥代動力學性質)。TauRX並沒有公開I期臨床的資訊，II期臨床由於公司內部原因而終止。但該公司依然進行了三個III期臨床試驗，而在2016年，該公司公佈其中兩個臨床試驗失敗。沒錯，現實就是這麼殘酷，阿爾茲海默症領域一直是臨床試驗失敗的重災區。Tau蛋白聚集抑制沒能取得好的進展，我們還是看一下其他靶向Tau蛋白的治療策略吧。Tau蛋白磷酸化與去磷酸化過程失衡導致的磷酸化狀態異常，在神經纖維纏結的形成過程中可能具有非常重要的作用，能夠導致Tau蛋白與微管脫離，進而相互聚集。而磷酸化狀態異常則有可能是由於激酶活性升高或者是磷酸酶活性降低導致的。GSK-3對於生理和病理狀態下的Tau蛋白磷酸化過程具有關鍵作用。但GSK3抑制劑的開發卻異常困難，難以獲得選擇性高的化合物，由於GSK3底物太多也難以控制毒副作用。儘管如此，還是有一些抑制劑進入了臨床研究。Noscira公司的tideglusib其臨床IIa期實驗顯示安全性良好，但接下來的IIb期試驗卻未達到臨床試驗終點。而磷酸酶(如PP2A)激動劑的開發雖然理論上具有彌補激酶抑制劑研發失敗的可能性，但目前並沒有藥物進入臨床試驗。由於微管與Tau蛋白相互脫離會導致微管功能異常，致使細胞體與軸突的物質轉運過程受阻並最終導致突觸功能受損，所以微管穩定劑的開發也成了潛在的治療該疾病的藥物。微管穩定劑是腫瘤化療中的常用藥。與GSK3抑制劑類似，該類藥物的毒副作用也比較難控制。2012年百時美施貴寶 (BMS) 公司開始臨床I期試驗，評價微管穩定劑epothilone D的安全性，但在該臨床試驗結束後BMS便終止了該適應症的開發。我們能不能像開發靶向澱粉蛋白療法一樣，利用免疫系統來清除病原性Tau蛋白呢？答案是肯定的。而且跟澱粉蛋白療法一樣，Tau蛋白的免疫療法也分為主動免疫和被動免疫兩種。主動免疫是用抗原啟動人體的免疫細胞產生對抗某一類型的病原性Tau蛋白的抗體，而被動免疫則是直接使用單克隆抗體。主動免疫療法進入臨床的有兩款疫苗：Axon Neuroscience SE的AADvac-1，以及Janssen的ACI-35。ACI-35正在進行Ib期臨床試驗，而AADvac-1則將於2019年完成有效性驗證的臨床試驗。被動免疫療法中艾伯維的單抗ABBV-8E12正在進行II期臨床試驗。默沙東在Verubecestat失敗之後於日本帝人株式會社 (Teijin) 購買了一款Tau單抗的權益。百健從BMS公司購買的BMS-986168也正處於II期臨床。雖然近期基於Tau蛋白假說的療法越來越多，但個人認為基於Tau蛋白假說的療法並不能認為是阿爾茨海默病治療領域的進步，更可能是一種別無選擇的無奈之舉。Tau蛋白假說相比澱粉蛋白假說並沒有明顯的優勢，相反，即使是現在澱粉蛋白假說也依然有無數的支持者。儘管我個人並不看好該方向的研究，但臨床試驗能不能成功，我相信沒有人能夠準確預測。

小膠質細胞 除了神經元腦內還存在另外一類細胞：神經膠質細胞。腦內的膠質細胞主要有三種類型：為神經元間的相互交流提供支援的星形膠質細胞，包繞軸突形成絕緣的髓鞘結構的少突膠質細胞以及小神經膠質細胞。小膠質細胞為特化的巨噬細胞，是腦內的免疫細胞，在中樞神經系統中進行吞噬作用，清除病原體或受損的神經元。上世紀80年代，科研人員通過屍檢發現阿爾茨海默病患者腦內的澱粉蛋白斑塊通常會被小膠質細胞團團圍住。當時人們並不清楚這一現象意味著什麼。到了2001年隨著神經影像學的發展，我們終於可以看到了活體大腦內小膠質細胞的活化狀態：如果說健康人腦內的小膠質細胞活化狀態只是繁星點點的話，阿爾茨海默病患者的腦內就是暗夜中的被點亮的聖誕樹。其實這可能是免疫細胞清除澱粉蛋白的正常過程：也許我們可以借助小膠質細胞的力量來清除澱粉蛋白。但接下來的發現又讓我們的希望破滅了。體外實驗發現如果小膠質細胞的活化狀態如果得不到控制的話小膠質細胞不僅不會對神經元產生保護作用，反而會直接殺滅神經元。也許逐漸累積的異常澱粉蛋白和Tau蛋白能夠引發免疫系統的活化，調動免疫細胞引起腦內出現炎症狀態，而過度活化的小膠質細胞卻會變得極其危險，開始殺滅神經元，導致神經元不可逆的大批死亡。然而降低免疫反應會不會對患者有利呢？上個世紀大約有20項流行病學研究發現長期服用吲哚美辛、布洛芬等COX1抑制劑 (非甾體抗炎藥)能夠降低患阿爾茨海默病的風險。從作用機制上來講如果非甾體抗炎藥真的能夠降低患病風險，更可能的作用機制是降低腦內的炎症狀態，而不是抑制斑塊或者神經纖維纏結的形成。之後便進行了多項研究非甾體抗炎藥治療作用的臨床試驗。但截至目前並沒有證據支援使用非甾體抗炎藥治療阿爾茨海默病的可行性。無論是降低腦內炎症水準還是直接靶向小膠質細胞都不是容易的事情。小膠質細胞的生理狀態和參與的生理過程遠比我們想像的複雜，即使能夠成功誘導小膠質細胞活化狀態的轉化，安全性卻難保證。即使調節小膠質細胞功能真的能夠阻止疾病進程，尋找安全有效的小膠質細胞也絕非易事。

困境 全世界每年有超過一千萬人罹患癌症，阿爾茨海默病的發病率雖然不及癌症，但全世界範圍內也有超過四千萬的病人。一種疾病讓患者死于細胞的惡性增殖，而另一種疾病卻使患者腦內神經元大批的死亡。1971年時任美國總統理查·尼克森簽署了《國家癌症法》創立國家癌症研究計畫。此後的四十多年癌症治療領域經歷了很大變化，無論是手術，放化療，靶向療法還是免疫療法，癌症患者治療方案的選擇越來越多。多種癌症治癒率提升死亡率下降的同時是我們對於疾病無論是分子層面還是整體層面更加深入的認識。而過去幾十年內我們卻沒有找到任何一款能夠減緩阿爾茨海默病疾病進程的藥物。究竟是什麼導致了我們的失敗？去年Axovant公司公佈其5-HT6 受體拮抗劑Intepirdine的III期臨床試驗失敗。但這個結果並不會讓人感到意外。Axovant從GSK手中獲得的Intepirdine不像是臨床試驗的藥物，更像是便於融資的工具。也許Vivek Ramaswamy真的相信臨床試驗有可能成功，但在其他類似藥物都已經失敗，而且該藥物之前的研發已經失敗的前提下，再做一次臨床成功的概率會有多大呢？如果把這些錢投入到阿爾茲海默症新藥研發的其他項目上，或許能有更得到價值的產出吧。無論是Solanezumab，還是Intepirdine，又或是其他藥物，在一項臨床試驗失敗之後總能夠找到一些對失敗看似合理的解釋，並提出改進策略，比如聯用Aricept，比如變換劑量，招募輕度患者，招募極早期患者 (Prodromal Alzheimer's)。在資源無限多的情況下我相信絕大多數人都會選擇進行後續研究。但在時間資金有限，而且前期已有巨大投入，而另一方面市場巨大產品上市之後可能帶來極高利潤的情況下，臨床試驗失敗之後是終止項目還是改進策略繼續進行下一項臨床試驗，應該是很考驗企業管理層的決策能力的。但這些臨床試驗決策的不確定性正是由於對疾病認識的不足導致的。這不僅是因為我們缺乏合理的動物模型，缺少研究手段，更是由於我們大腦的複雜性決定的。在Alois第一次報告Auguste病例，Kraepelin第一次使用阿爾茨海默病這一名詞的一百多年之後，我們對於疾病的認識仍然很粗淺。在這一百多年裡，我們提出了澱粉蛋白級聯假說，提出了APOE4假說，提出了Tau蛋白假說，經過的體外實驗、動物實驗，無數的臨床試驗，但到目前為止我們依然無法清楚地解釋疾病的發生機制。澱粉蛋白到底是不是導致疾病的元兇？或許未來很多年內這仍然會是最困擾我們的問題之一。澱粉蛋白假說被證偽了嗎？基於Tau蛋白假說的藥物能不能成功？我們能不能找到靶向APOE4和小膠質細胞的療法？我不知道答案。在遙遠的哥倫比亞，47歲的Miguel幾年前被診斷為阿爾茨海默病。他的父親多年前就死於該疾病，同家族的兄弟姐妹中有兩人也被被診斷出患有該疾病。他的兩位姐妹參與了crenezumab的預防性臨床試驗。Miguel的弟弟問負責臨床試驗的醫生Lopera，我們是不是很快就有治療Miguel的藥物了？或許是吧。