300種免疫治療策略 於臨床括I ,II,III & pre-NDA

大約有300種免疫治療策略目前處在不同的臨床研究階段，包括I ,II,III，和審批前

2018全球腫瘤藥物市場局勢圖解 目前臨床開發藥物的數量和品質提供了繼續發展的前景，同時也使支付方難以辨別其價值並決定對治療的資金支持。即使預測性生物標誌物和診斷測試的可及性可以幫助為個體患者帶來更精確的治療，創新的激增也帶來了複雜性的新維度。還有一些顛覆性技術將重塑癌症治療實踐，其中包括融合人造智慧和RWD的資料科學，以及通過移動應用程式提高患者治療的參與度。在今年的報告中，我們重點介紹了癌症治療藥物的研發進展，使用情況以及全球藥物使用量，治療創新流程和相關臨床試驗活動以及2022年的展望。我們的研究和本報告旨在提供一個證據基礎，可用于討論對患者及其家屬，醫療提供者及其機構，地方和國家層面的公共和私人支付者以及跨越國家的廣泛影響。 本報告中的研究由IQVIA人類資料科學研究所獨立開展，作為公共服務，沒有行業或政府資助。本報告對以下參與者表示感謝 ：Reto Bazzani，Amrita Bhandari，Paul Cariola，Beyat Christen，Nick DeFabis，Purvi Dev-Vartak，Paul Duke，Bernie Gardocki，Onil Ghotkar，Jeff Hodge，Saurabh Kumar博士，Julia Levy，Graham Lewis，Mary IQVIA的劉，Lubrin，Stacy Mecham，Kim Mehle，Siohbhan Palmer，Melissa Pirolli，Joe Purvis，Sam Riches，Durgesh Soni，Alan Thomas，Peter Wagner，Terri Wallace，Dan Winkelman自2013年以來，癌症治療領域不斷發展，現在包括針對24種不同癌症類型的新藥。從2013年到2017年，共有63個獨特的NAS分子，有78個適應症批准，其中許多被批准用於多個適應症。自2013年以來，淋巴瘤，白血病和肺癌許多新的治療藥物獲批。在所有獲批的腫瘤治療中，75％用於多種適應症，特別是免疫檢查點抑制劑的10個適應症（包括pan-tumor的適應症，MSI-H）。 許多跡象表明，2017年有大量NAS（new active substance）可供使用; 肺有11個，淋巴瘤和白血病包括9個額外的批准，而黑色素瘤包括6個。程式性細胞死亡蛋白1（PD-1）抑制劑代表了癌症治療中的模式革新 paradigm shift。免疫系統具有發現和攻擊腫瘤細胞的能力，然而，一些腫瘤通過破壞涉及PD-1及其配體（PD-L1和PD-L2）的免疫檢查點信號途徑來逃避該反應。在過表達PD-1的腫瘤中用抗PD-1劑治療可刺激患者的抗癌免疫系統。這些藥物與多種癌症類型的持久應答有關。繼2011年推出ipilimumab後（抗CTLA4療法），2014年底推出了兩項備受期待的抗PD-1療法，用於治療黑色素瘤（9月份pembrolizumab，12月份nivolumab）。2016年5月批准PD-L1抑制劑atezolizumab治療膀胱癌，2016年10月批准治療非小細胞肺癌。Avelumab於2017年3月獲准用於轉移性Merkel細胞癌，這是一種罕見且高度侵襲性的皮膚癌。同年，該藥獲得了進一步批准用於晚期或轉移性尿路上皮癌（膀胱癌）。另一種PD-L1抑制劑Durvalumab於2017年獲得PD-L1晚期或轉移性尿路上皮癌的批准，並於2018年獲得晚期或轉移性尿路上皮癌的批准。2017年5月，pembrolizumab獲准加速批准患有不可切除或轉移性實體瘤的患者，這些患者的生物標誌物被稱為微衛星不穩定性高（MSI-H）或錯配修復缺陷型（dMMR）。這是基於具有特定遺傳特徵的某一類型患者的首次批准（無論原發腫瘤部位）。

PD-1和PD-L1檢查點抑制劑被用於20多種癌症適應症中; 存在一些超適應症使用現象。這些檢查點抑制劑最常用於FDA批准的肺癌，黑色素瘤，腎癌，頭頸癌和膀胱癌的適應症。這些療法的一半以上用於肺癌（52％）。 Nivolumab和pembrolizumab均可用於肺癌2L，可將pembrolizumab作為一線治療（單藥或者聯合）。針對PD-L1的Durvalumab用於併發鉑類化療和放療後病情得到控制DCR的患者。其他適應症如結直腸癌，胃腸道腫瘤大概占12%，肝癌占到4.8%。儘管nivolumab和pembrolizumab已獲得FDA批准用於霍奇金淋巴瘤，但與其他用途相比，使用這些用於該適應症的治療方法非常小，可能反映了癌症的罕見程度，而不是治療的效果。 免疫腫瘤藥物已經徹底改變了FDA批准的多種腫瘤類型的治療格局。這些療法在多種實體和血液腫瘤患者的特定亞組中有效地發揮作用。包括檢查點抑制劑在內的許多這些藥物具有新的作用機制和藥物使用方法，包括活病毒，疫苗和嵌合抗原受體（CAR）T細胞療法，後者涉及用基因工程改造的患者自身T細胞產生靶向各種腫瘤抗原的嵌合抗原受體。•目前的CAR T細胞療法，tisagenlecleucel和axicabtagene ciloleucel，特別針對B淋巴細胞CD19抗原，已經擁有治療難治性B細胞急性淋巴細胞白血病和彌漫性大B細胞淋巴瘤的適應症。•這些第二代CAR-T療法已被證明是非常有效的; 在一項研究中，30例復發性白血病患者中有27例（90％）獲得緩解。 在2012年至2016年期間上市的55種腫瘤藥物中，只有美國，德國和英國的患者能夠有途徑使用到其中40種以上，主要原因是（在其他國家）藥物製造商可能沒有發起審批申請或是審批申請被拒絕或者延遲，或者在上市前等待藥物報銷談判的結果。•在大多數pharmerging市場中，這些藥物的用量少於20％。（ {Tier I (China), Tier II (India, Brazil, Russia, South Africa) Tier III (Argentina, Mexico, Poland, Turkey, Indonesia)} 可能就是第三世界國家美化的說法。對於歐盟藥品管理局（EMA）下的那些NAS數量少於44的國家，這些差異是由於等待報銷審查和談判或公司決定不在該國銷售批准的藥物。EMA管理下的德國擁有的藥物最多，有44種，其中部分原因是推出的"自由定價"，公司可以設定價格，然後在一年後通過衛生技術評估（HTA）確定報銷價格 。國家層面有獨特的報銷審查和談判流程，通常國家的HTA結果不盡相同。在單一付款模式的國家，是否能夠報銷將影響公司是否在該國上市。在加拿大，22種藥物中的三種正在申請中，另外19種則不會發起上市申請。在美國，5種在pharmerging市場開發的藥物沒有進行上市申請，1個被撤回，2個暫停。PD-1和PD-L1抑制劑的使用情況在各國不盡相同，每百萬人口使用的頻次，英國是美國的1/3.到2017年底，所有發達國家的大部分I / O藥物都已經使用幾年，使用方式的差異可能是由於多種因素，包括報銷以及批准使用的疾病流行病學變化。臨床或報銷限制很大程度上影響藥物的使用歐盟市場中，通過HTA評估確定報銷和推薦使用的國家通常比美國的使用率低。受調查的腫瘤學家指出，患者中生物標誌物檢測的最高比率是ER和PR乳腺癌，黑素瘤的BRAF突變和慢性淋巴細胞白血病（CLL）的17P突變。自2016年以來，生物標誌物檢測的比例有所增加，特別是NSCLC。指南推薦對NSCLC患者進行具有預測性生物標誌物的診斷測試，特別是EGFR和ALK。調查結果顯示，2017年調查中約有79％和75％的患者分別接受EGFR生物標誌物檢測或ALK檢測。2017年修訂了關於非小細胞肺癌的臨床實踐指南，其中納入的患者檢測率從2016年的41％上升到2017年的72％.結直腸癌（CRC）的生物標誌物檢測增加了，這與檢查點抑制劑pembrolizumab和nivolumab在其中一種錯配修復（MMR）基因發生改變的患者中表達高水準的微衛星不穩定性（MSI-H）相關。BRCA生物標記物在卵巢癌中的應用在2017年也很高，這與BRCA陽性腫瘤中poly（ADP核糖）聚合酶（PARP）抑制劑olaparib，rucaparib和niraparib的批准相對應。全球的payer在2017年採取行動，通過一系列與製造商協商償付（報銷）水準的新方法來解決日益增長的腫瘤藥物支出問題。大多數國家正在通過某種形式的比較進行有效性評估或HTA評審來解決獲得創新藥物的問題。許多評估可以根據藥物的相對價值進行更大折扣的談判。在大多數國家，通過談判折扣獲得的價值較低的藥物所節省的資金是支持高價值創新藥物增量資金的關鍵途徑。payer應對預算壓力的另一種方式是從小分子專利到期中節省費用，或通過使用生物仿製藥來降低成本。在許多歐洲市場以及日本，增加仿製藥的利用率和積極採用生物仿製藥已經創造了顯著的費用節省效果，從而能夠在新型創新藥物上增加支出。在其他治療領域的節省也得到平衡，以重新調整專科，niche 和 orphan diseases 的挽救治療，包括許多癌症。在支援性（輔助性）用藥中中使用生物仿製藥（如促紅細胞生成素α和降鈣素）可為支付者節省大量費用，而即將在歐洲使用利妥昔單抗，貝伐珠單抗和曲妥珠單抗的生物仿製藥將在2022年之前節省大量醫療支出。隨著越來越多的關於免疫活性藥物的效果的瞭解，並且更多的試驗已經完成，當兩種或甚至三種藥物聯合使用時顯示出增加的效力，注意力最終將轉向這種方案的成本。在大多數使用HTA的國家，與現有標準SOC的比較是判斷干預臨床價值的主要機制。針對IO 的2藥聯合和3藥聯合的情況，較少對單一的藥物進行評價。與SoC相比，理解聯合方案的價值的關鍵因素是臨床獲益（OS），通常以每增加品質調整生命年（QALY）的成本來衡量。迄今為止，公司一直相對願意談判一些折扣，以換取其藥物將獲得的更廣泛用途。迄今為止只有十數種新型靶向生物製劑的聯合方案被廣泛使用，IO組合更少，後者將在未來對支付造成重大影響。。一個重大挑戰將是，可以一起使用的大多數現在和將來的I / O藥物組合都由不同的公司擁有，並且分割所有權會使支付的談判複雜化。很少有支付方還有一個適當的流程來分配資金，因此可以同時與兩個或更多的團體進行談判，並且允許借用（或不允許）更直接的工具。對已經昂貴的治療費用加倍的潛在預算影響的擔憂促使美國政府和私營保險公司對包括基於結果的合同在內的新型支付方式進行更仔細的審視。

90％以上的腫瘤治療pipeline都是針對包括小分子和生物製劑在內的治療。自2012年開始，靶向生物製劑開始在晚期腫瘤階段發展，一系列免疫療法開始從臨床前和I期試驗開始進入II期和以後的試驗。越來越多的突破性療法正在被確認，有些正在基於單一的I / II期臨床試驗獲得批准。由於正在探索的機制範圍，涉及的公司數量以及研究進展的速度，pipeline中藥物數量的增加尤其值得注意。除了研究中的獨特分子外，許多腫瘤學正在研究多種腫瘤靶點，並與多種治療方案中的其他藥物聯用。很少有最近的批准來自傳統（老舊）的抗腫瘤機制，如系統性細胞毒性化療，激素治療或放療藥物，但其中一些機制仍在研究中。2017年生物標誌物試驗總數（包括PGX-藥物基因組學和其他生物標誌物試驗）總數為754例，高於2016年的672例，但總的來說，這些試驗的試驗比例較低2017年為45％，而2016年為47％在試驗數量增加的同時，生物標誌物試驗的百分比下降，可能反映了大量的IO試驗的進行，其中包括基因突變狀態未知的患者，因為缺乏資料表明是否有效性與任何生物標誌物有關。自2010年以來，被標記為具有藥物基因組學特徵的（PGX）患者進行預選/分層，即納入藥物基因組學和/或藥物遺傳學分析的試驗數量增加。這些試驗包括使用基因組生物標誌物進行患者選擇或分層，以及基於共用分子特徵/遺傳標記選擇患者進行試驗（或組成試驗中的佇列），並與精准治療藥物試驗的趨勢緊密聯繫。標誌著PGX-患者預選/分層的試驗比例從2010年的24％上升到2017年的34％，因為試驗越來越多地預先選擇對特定藥物作用敏感的患者以提高成功率。

大約有300種免疫治療策略目前處在不同的臨床研究階段，包括I ,II,III，和審批前。儘管處在較晚的研發階段的pipeline僅包括4種機制，但是在早期研究階段的有60種。以抗PD-1治療、PD-L1治療和CD19 modulators 為主的臨床試驗大概占phase I、II的1/3.CD3 modulator（比如已經上市的CD19/CD3 bispecific antibody therapy blinatumomab）大概占Phase I/II期的8%包含ID 抑制劑的臨床研究數量約占17%（III期/上市前），儘管初期表現出令人振奮的結果，但最近遭遇了在一些瘤種上的失敗。免疫腫瘤學管道不僅具有多種機制，而且在發展中也具有顯著的適應症數量。CD19調節劑和PD-1和PD-L1抑制劑涵蓋了最廣泛的疾病，共同針對18種癌症類型。 從2013年到2017年，已有15項突破性腫瘤治療尚未啟動，儘管2017年有18項治療方案進入快速審評通道。免疫腫瘤聯合療法，例如nivolumab加ipilimumab也是常見的，並且靶向多種疾病。 2017年，共有145項試驗為免疫療法+免疫療法聯合療法。 值得注意的是，證實了跨越實體瘤和血液腫瘤的機制，能夠用統一的治療手段，這在早期的腫瘤學治療中通常是罕見的。

儘管已經做出了許多努力來縮短新的癌症藥物的審批時間，2017年新藥批准的時間間隔為14.25年，但是僅比2013年的14.38年稍微快一點。突破性療法標示是加速藥物可及性的一種機制，但自從2013年推出BTD以來，許多藥物已經進入後期臨床試驗階段，並且在批准時可以說沒有大幅加速。這些被授予BTD的藥物審批時間，平均在2014年前11個月，2015年16個月，2016年18個月，2017年17個月。如果在開發早期獲得BTD，申請人和FDA可以選擇調整試驗設計，並可能根據非常強大的早期臨床資料批准一些藥物，這些資料占2017年推出的14種新藥中的10種。突破性藥物批准的平均時間比整體腫瘤藥物平均快1.86年，少於5年的專利申請藥物中，沒有BTD藥物。總體而言，自2012年以來，phase I試驗和phase III試驗的成功率有所增加.2012年，phase I 腫瘤學試驗的成功幾率為23％，2016年成功機率增至66％。同樣， phase III的轉型已經變得更加成功，比例從2012年的近40％上升到2016年的73％。 phase II試驗 - 包括phase I和phase II合併的試驗 - 保持約30％的成功率。 我們的預期是，隨著腫瘤學試驗更加依賴於I期臨床試驗來測試除安全性之外的療效和劑量，這對後期階段成功率產生了下游積極影響。II期臨床試驗（包括I / II期臨床試驗）的成功率更高，部分原因是新的BTD在2015年加速了一系列試驗，其中一些試驗早已獲得批准。在過去的五年中，phase II和phase III試驗的入選患者人數有所下降。二期臨床試驗的平均受試者數量已從2014年的128例上升至2017年的96例;同樣，在III期試驗中，這一數字已從2013年的510下降到2017年的478。晚期試驗包括較少的患者說明這樣一個事實，即用預測生物標誌物預先選擇患者進行試驗的事實，需要證明效果的患者總數較低。此外，腫瘤學pipeline正在越來越多地針對可能患有較小患者群體的更為罕見的癌症類型，更一般地說，腫瘤藥物越來越多地獲得加速批准，並且這些藥物的試驗通常會招募更少數量的患者。同時，I期腫瘤學試驗增加了招募患者的數量。越來越多的腫瘤靶向治療和預測性生物標誌物的可用性越來越高，正在改變I期腫瘤試驗的臨床發展路徑。 I期臨床試驗更關注藥物效應，並更加重視使用藥物基因組學試驗對患者進行預篩檢的可能性 從2010年到2016年，每個月每個中心招募的病人數量的中位值。較小的數值表示招募患者的病人入組較慢和較困難;較大的數值表示每月招募的患者越多。2011年之後的下降與ipilimumab治療後檢查點抑制劑試驗的進展相符，這可能縮小了可用於試驗的整體患者人群。從2012年到2016年，患者入組率有所增加，這表明招募方面的障礙較小。這也對應於腫瘤臨床試驗總數的增加，從2010年的超過900項試驗增加到2016年的1,260項。值得注意的是，與2016年沒有患者預選的試驗相比，PGX預選/分級標記的試驗的中位數入組率降低了20％。這個結果有合理的解釋，即使用預測性生物標記物進行檢測將增加招募的難度和縮小可及的患者群體。例如，許多抗PD-1試驗要求患者在入組前沒有接受過進行抗PD-1治療。因此，隨著越來越多的這些療法進入臨床實踐，招募的人數也越來越少。