陳列平教授：探索腫瘤免疫治療新靶點，以抗PD療法中的免疫學原理為指導 丁雨竹中國醫學論壇報今日腫瘤6月30日~31日，由中國食品藥品國際交流中心主辦、藥品審評中心、美國華裔血液及腫瘤專家學會（CAHON）、清華大學醫學院協辦的2018中國腫瘤免疫治療研討會在北京召開。美國聯合技術公司癌症研究教授，耶魯大學醫學院免疫學、皮膚病學和腫瘤內科學教授，美國耶魯大學癌症中心癌症免疫學研究項目聯合主任陳列平教授，以《探索腫瘤免疫新靶點：以抗PD療法中的免疫學原理為指導》為題，為與會者帶來一場精彩演講，介紹了腫瘤免疫療法的過去、現在與未來發展方向。《中國醫學論壇報》編輯將現場演講內容整理成文，希望能幫助臨床腫瘤醫生更好地理解和應用腫瘤免疫治療，並對腫瘤免疫治療未來發展方向有更清晰的瞭解。
陳列平教授腫瘤免疫治療發展現狀 陳列平教授首先回顧了I/O藥物的變遷。從FDA已批療法的數量和種類看，過去4年間抗PD療法（包括抗PD和抗PD-1）爆發式湧現，占新療法的絕大部分，覆蓋適應證包括黑色素瘤、肺癌、腎癌、膀胱癌、頭頸癌、胃腸腫瘤、肝癌、Merkel細胞瘤、宮頸癌、霍奇金淋巴瘤和大B細胞淋巴瘤。特別是有高度微衛星不穩定性（MSI-hi）或錯配修復基因缺陷（dMMR）的腫瘤已經於2017年獲批作為抗PD適應證，涵蓋結直腸癌、胰腺癌、前列腺癌和乳腺癌等。這是首次根據突變而非突變發生部位進行批准，是非常重要的第一次。
抗PD療法中的免疫學原理 陳教授總結了抗PD療法成功背後的三大免疫學原理，也是未來腫瘤免疫治療研究方向。
使腫瘤免疫正常化（normalization of tumor immunity）正常情況下人體對腫瘤產生免疫反應，效應T細胞、抗原呈遞細胞等被調動起來，但T細胞在識別腫瘤抗原後，會啟動PD-1表達，釋放IFN-γ，誘導腫瘤細胞表達PD-L1（B7-H1），而PD-1與受體PD-L1的結合會抑制T細胞抗腫瘤能力，從而使腫瘤細胞避免免疫攻擊。這種現象是適應性免疫耐受（adaptive immune resistance）。因此，抑制PD通路能夠恢復免疫系統對腫瘤的殺傷力。但假如機體對腫瘤細胞根本沒有免疫反應，例如腫瘤缺乏T細胞浸潤，那麼抗PD療法效果就很有限。因此能否將腫瘤免疫正常化將決定抗PD療法有效性。
靶向腫瘤微環境[targeting tumor microenvironment ]既往某些腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）療效不佳，從免疫學上看是腫瘤微環境（TME）出了問題。例如，PD-L1或TIL缺失即可導致靶點缺失性耐藥。根據腫瘤免疫微環境（TIME），按照PD-L1和TIL的表達對晚期腫瘤進行分類。在幾種實體瘤中，任意一種靶點缺失占比55%~83%不等。另外，腫瘤浸潤淋巴細胞缺失（TIL陰性）比例約占30%~70%（代表缺乏炎症反應，機制尚不清楚），進一步強調拆解TIL治療失效原因的重要性。對此，免疫學者著重解決兩大問題：① 為什麼TIL在TME中無效：原因之一是發生適應性免疫耐受（如PD通路啟動），另外約70%人體實體瘤並非通過PD通路逃避免疫攻擊；② 為什麼TME中沒有T細胞表達。針對上述問題，陳教授提出相應的三步策略：① 鑒別免疫調控通路，找到相應分子；② 聚焦TME中的缺陷通路（defective pathway），比如：哪些分子僅在TME中表達、而在正常組織器官裡無表達？是否存在功能異常（functionally aberrant）？並排除正常免疫功能也需要的通路。③ 開發藥物。陳教授通過幾個具體的研究介紹了上述研發策略的實踐方式。比如，可以通過建構T細胞活性探針，在基因組水準尋找T細胞協同刺激/抑制分子。另外，在TME中除了T細胞還有其他需要深入研究的細胞，包括啟動的CD8+T細胞、初始CD4/8+T細胞、調節T細胞、樹突狀細胞、巨噬細胞、中性粒細胞、NK細胞和NKT細胞。陳教授著重分享了其團隊對跨膜蛋白Siglec-15的研究進展。Siglec-15是唾液酸結合Ig樣凝集素（Siglecs）家族的一員，在M2型巨噬細胞、髓系細胞（MDSC）、樹突狀細胞、B細胞與破骨細胞中表達。結果顯示，對Siglec-15的調控既能調控TME，同時可使腫瘤免疫正常化。目前由耶魯大學領銜，抗Siglec-15抗體已在包括非小細胞肺癌、卵巢癌在內的多種實體瘤中進行Ⅰ/Ⅱ期臨床研究，另有基於生物標誌物的回顧性與前瞻性研究在開展。
重置微環境中的免疫反應（reset of immune response in TME）免疫環境的問題可以糾正。一部分患者只要改善了其中一條通路，其免疫系統存在的所有問題就實現了自我糾正（鏈反應）。關鍵分子目前還在探索中。 整理、編輯 | 丁雨竹
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