Sumitomo Dainippon Pharma大日本住友製薬: DSP-1958, Tespamin (ThioTEPA): 小児固形腫瘍における自家造血幹細胞移植の前治療を対象とした チオテパの製造販売承認申請について

(エーブィエ バイオファーム) Phase I clinical trial:  To evaluate the safety of DSP-1958, in patients with pediatric solid tumor, pediatric brain tumor or malignant lymphoma prior to autologous hematopoietic stem cell transplant (HSCT). 2018 年 7 月 4 日大日本住友製薬株式会社 大日本住友製薬株式会社（本社：大阪市、代表取締役社長：野村 博）は、7 月 3 日付けで、小児固形腫 瘍における自家造血幹細胞移植の前治療を対象としたチオテパ（一般名、開発コード：DSP-1958）の国内に おける製造販売承認申請を行いましたので、お知らせします。 チオテパは、エチレンイミン系に属する抗腫瘍性アルキル化剤で、DNA 合成阻害作用を有します。国内で は 1958 年に「テスパミン®注射液」として住友化学工業株式会社（現、住友化学株式会社）が販売を開始し、 1984 年に住友製薬株式会社（現、大日本住友製薬株式会社）に承継されました。しかし、2008 年にチオテ パ原薬の製造が中止されたため、2009 年に販売を中止し、現在国内では販売されていません。国内では、チオテパは造血幹細胞移植（HSCT）の前治療の適応を有していませんでしたが、欧米での使 用に倣い、他の化学療法剤と併用して臨床使用されていました。2009 年の国内販売中止後、2010年に欧州 でチオテパ製剤が造血幹細胞移植の前治療薬として承認されたこともあり、学会等から臨床使用について 多くの要望が出されました。それを受け、「医療上の必要性の高い未承認薬・適応外薬検討会議」において チオテパは医療上の必要性が高いと判断され、厚生労働省から開発企業の募集が行われました。当社は 2013 年 9 月に厚生労働省に開発の意思を申し出、2016 年 11 月より薬物動態試験として国内第 1 相試験 を実施し、今回、その試験結果を含めて申請しました。なお、当社はチオテパの悪性リンパ腫における自家 造血幹細胞移植の前治療を対象とした申請の準備も進めています。 当社は、このたびの申請が承認されることにより、アンメット・メディカル・ニーズ（未だ満たされない医療ニ ーズ）の高い、自家造血幹細胞移植の前治療を必要とする小児固形腫瘍の患者さんに新たな治療選択肢 をお届けし、医療に貢献できることを期待しています。

【造血幹細胞移植（HSCT）について】 HSCT とは、抗がん剤や放射線照射を極量まで増やす骨髄破壊的な前治療を行って難治がんを根絶した 後に、正常な造血幹細胞を経静脈的に輸注して造血能の再構築を図る強力な補助療法です。患者さん自 身の造血幹細胞をあらかじめ採取・保存して移植する自家 HSCT では、移植された造血幹細胞に対する免 疫反応を懸念する必要がないため、前治療の目的は、骨髄の最大耐用量を超える抗がん剤を用いた大量 化学療法で、腫瘍細胞をできる限り根絶させることです。一般社団法人日本造血細胞移植データセンターに よると、国内の HSCT 件数は、1986 年～2016 年までの累積で 93,902 件、そのうち自家 HSCT は 33,527 件報告されています。

【小児固形腫瘍について】 小児がん診療ガイドライン 2016 年版によると、国内の小児がんの年間発症数は約 2,500 名とされ、白血 病などの造血器腫瘍を除く小児固形腫瘍の年間発症数は約 1,300 名とされています。小児固形腫瘍は成人 の固形腫瘍と比較して化学療法に対する感受性が良好であり、HSCT を伴う大量化学療法の有効性に期待 が寄せられ、日常臨床の一環として移植が実施されています。一般社団法人日本造血細胞移植データセン ターによると、小児固形腫瘍における HSCT 件数は、1991～2016 年までの累積で 3,276 件、そのうち自家 HSCT は 3,058 件報告されています。

【医療上の必要性の高い未承認薬・適応外薬検討会議について】 「医療上の必要性の高い未承認薬・適応外薬検討会議」は、欧米等では使用が承認されているが、国内 では承認されていない医薬品や適応について、製薬企業による未承認薬・適応外薬の開発を促進すること を目的として設置された会議です。厚生労働省が主催し、医学的・薬学的な学識経験者で構成されています。

 

Tespamin (ThioTEPA): N,N'N'-triethylenethiophosphoramide (ThioTEPA) is a cancer chemotherapeutic member of the alkylating agent group, now in use for over 50 years. It is a stable derivative of N,N',N''- triethylenephosphoramide (TEPA). It is mostly used to treat breast cancer, ovarian cancer and bladder cancer. It is also used as conditioning for Bone marrow transplantation. Its main toxicity is myelosuppression.

ThioTEPA is used a as conditioning treatment prior to allogeneic or autologous haematopoietic progenitor cell transplantation (HPCT) in haematological diseases in adult and paediatric patients. Also, when high dose chemotherapy with HPCT support it is appropriate for the treatment of solid tumours in adult and paediatric patients.

The alkyl group is attached to the guanine base of DNA, at the number 7 nitrogen atom of the imidazole ring. They stop tumor growth by crosslinking guanine nucleobases in DNA double-helix strands, directly attacking DNA. This makes the strands unable to uncoil and separate. As this is necessary in DNA replication, the cells can no longer divide. These drugs act nonspecifically.

Thrombotic and hemorrhagic complications in children and young adult recipients of Hematopoietic Stem Cell Transplant (HSCT). Thromb Res. 2018 Apr 26;167:44-49

BACKGROUND: Overall incidence of hemostatic complications in pediatric recipients of Hematopoietic Stem Cell Transplant (HSCT) is scarcely studied. This retrospective review explored the incidence and underlying risk factors of bleeding and thrombotic complications in children.

PROCEDURE: Clinical characteristics, hemorrhagic events (HE), thrombotic events (TE) and follow up data were abstracted from medical records on patients aged <21 years undergoing HSCT during January 2000-June 2015.

RESULTS: From start of conditioning until last follow up, 238 pediatric patients were reviewed during this study. There were 16 symptomatic thrombotic complications in 15 patients, along with 13 major bleeding events. Incidence of HE or TE was higher in allogeneic HSCT compared to autologous HSCT (p = 0.02). Severe thrombocytopenia could not be identified as a major contributor to bleeding. All patients with HE had platelets between 20,000-50,000 × 109/L, except one patient, who had platelets <20,000 × 109/L. All patients with hemorrhagic cystitis (n = 7) had received cyclophosphamide (Cy). For patients with sinusoidal obstruction syndrome, conditioning included either busulfan (Bu)/Cy (n = 5), Cy with total body irradiation (n = 4), or thiotepa (n = 2). Among allogeneic HSCT recipients, 60% of HE and 92% with TE had underlying myeloid neoplasms. Graft versus Host disease contributed to both types of complications (p = 0.07), although not reaching statistical significance.

CONCLUSIONS: Allogeneic pediatric HSCT patients had higher overall risk of hemorrhagic or thrombotic complications compared to autologous recipients in this study. HSCT for myeloid malignancies was a risk factor for higher complications.