紫杉醇VS白蛋白紫杉醇 療效&毒性 相同? Caveolin-1 (Cav-1)成關鍵 !!

精准醫學時代，晚期乳腺癌化療藥物的精准選擇 整理：腫瘤資訊編輯部 來源：腫瘤資訊 2018 ASCO最重要的一個研究，就是通過21基因檢測來指導乳腺癌患者的化療。乳腺癌作為最早開始依據靶點區分病人類型和藥物選擇的腫瘤，儘管其靶向藥物的數量沒有像肺癌那樣突飛猛進。但是依據biomarker選擇化療藥物，這些年來還是取得了不俗的進展。雖然近20年來，無論是在乳腺癌篩查還是治療方面都已經取得了長足的發展，但乳腺癌依然是全球範圍內導致女性死亡的頭號殺手。大約有30%的早期乳腺癌患者最終會復發，而晚期乳腺癌的5年生存率也只有25%左右。對於晚期乳腺癌患者來說，治療的主要目標依然是姑息治療，目的是為了控制症狀，改善生活品質並延長生存。誠然，乳腺癌是最早應用biomarker指導治療的腫瘤之一。上世紀90年代，FDA就批准靶向作用於表皮生長因數受體家族HER2的曲妥珠單抗用於HER2陽性乳腺癌患者；但無論患者的HER2狀態如何，化療依然是晚期乳腺癌治療的基石，那麼化療能否通過biomarker甚至基因檢測來精准地指導不同的治療方案？答案一定是肯定的。無論是聯合還是單藥治療，紫杉類藥物一直被認為是在治療晚期乳腺癌最有效的細胞毒藥物之一。但是紫杉醇水溶性差，導致它需要氫化蓖麻油作為溶劑，因此它在使用前需要通過預處理來有效降低過敏反應發生率。因為這一點的局限性，白蛋白紫杉醇作為新一代的化療藥物孕育而生。白蛋白紫杉醇採用納米技術，將疏水性紫杉醇藥物結合於人血白蛋白形成直徑為130nm的顆粒，利用白蛋白天然的獨特轉運機制，使得紫杉醇更多分佈於腫瘤組織，從而達到更高的腫瘤細胞內藥物濃度，這也從根本上解決了紫杉醇的過敏反應問題。但是，白蛋白紫杉醇是不是真的如其設計的那樣可以靶向腫瘤細胞，從而相比紫杉醇更加高效低毒呢？這就是CALGB 40502這個研究要回答的問題之一。CALGB 40502/NCCTG N063研究是一項隨機三期臨床研究，比較紫杉醇、伊沙匹隆、或者白蛋白紫杉醇聯合貝伐珠單抗一線治療局部復發或轉移性乳腺癌的療效和安全性。該研究於2008年10月至2011年11月共入組了799例患者，其中72%的患者 (n=573) 為激素受體陽性 (HR+) ，25% (n=201) 是三陰性乳腺癌 (TNBC) 患者，另有2%的患者 (n=20) 為HER2陽性。入組患者隨機被分入3個治療組：紫杉醇組 (90mg/m2, 每週1次) 、白蛋白紫杉醇組 (150mg/m2, 每週1次) 和伊沙匹隆組 (16mg/m2, 每週1次) ，給藥3周停藥1周。3組均加用貝伐珠單抗 (每2周1次) (貝伐珠單抗在2011年3月之後在方案中更改為可選）。患者在治療6個週期之後若疾病緩解或穩定，可以停止化療但繼續貝伐珠單抗單藥維持治療。在第一次中期分析時，因為伊沙匹隆的療效超過了無效假設的下限，所以資料安全委員會在2011年77月建議停止伊沙匹隆那一組的入組。從CALGB 40502研究結果看，白蛋白紫杉醇並未在療效上超越紫杉醇。紫杉醇組的中位無進展生存期（PFS）為11個月。事後分析表明，白蛋白紫杉醇組的中位PFS也有劣于紫杉醇的趨勢，為9.2個月，但P值未達到統計學顯著差異（HR=1.20，95％CI 1.00-1.45，p=0.054）。 在中位隨訪5.5年之後，紫杉醇組和白蛋白紫杉醇組的中位OS時間分別為27.1個月和24.2個月。有趣的是，作者在多因素模型中發現，激素受體狀態是紫杉醇vs.白蛋白結合性紫杉醇療效的影響因數，交互檢驗p值有顯著性差異。因此作者對三陰性乳腺癌亞組和激素受體陽性亞組的患者分別做了回顧性分析。對於三陰性乳腺癌患者，紫杉醇和白蛋白紫杉醇治療的PFS和OS分別為：6.4 vs. 7.4m，15.3 vs. 21m，交互檢驗p=0.0018。而對於激素受體陽性亞組患者，紫杉醇治療的PFS和OS分別為12.1個月和33.2個月，明顯高於白蛋白紫杉醇組的9.6個月和26.6個月（交互檢驗p=0.0073）。交互檢驗: 1. p=0.0018; 2. p=0.0073;P：紫杉醇；NP：白蛋白紫杉醇；而毒性方面，與紫杉醇組相比，白蛋白紫杉醇組的血液學毒性和非血液學毒性更高。*Fisher檢驗對比紫杉醇組由於不良事件而導致的終止治療和劑量調整，白蛋白紫杉醇組的發生率也明顯高於紫杉醇組。因此該研究的結果表明，對於化療初治的晚期乳腺癌患者，紫杉醇每週方案依然是優選的治療方案。回顧性亞組分析提示，對於激素受體陽性的患者，相比白蛋白紫杉醇，紫杉醇的治療效果更好，可顯著延長PFS和OS。僅在三陰性乳腺癌亞組，白蛋白紫杉醇相比紫杉醇存在延長PFS和OS的可能性。雖說亞組分析的結果仍需要得到更多前瞻性研究的確認，但是同為紫杉類藥物，紫杉醇和白蛋白紫杉醇在不同乳腺癌亞組中的療效差異的原因值得思考，如果我們仔細研究激素受體陽性乳腺癌的生理特點以及白蛋白紫杉醇的作用機制，也許能夠嘗試做出解釋。

白蛋白紫杉醇依賴gp60-CAV-1-SPARC完成轉運 白蛋白紫杉醇以人血白蛋白作為藥物載體，利用細胞膜上的白蛋白受體gp60及細胞膜窖蛋白(Caveolae)、腫瘤組織中富含半胱氨酸的酸性分泌性蛋白(SPARC)的作用，促進藥物進入腫瘤細胞內，將更多的藥物聚集在腫瘤部位，提高腫瘤間質中的紫杉醇濃度，進而提高抗腫瘤活性。Cav-1在激素受體陽性乳腺癌表達低 Caveolin-1 (Cav-1)是 Caveolae (胞膜窖)的主要結構成分和標誌性結構蛋白，廣泛存在於終末分化的組織中。在膽固醇轉運、細胞膜組裝和信號轉導等方面起著重要的生理作用，同時也負責調控乳腺上皮細胞的轉化。研究發現，在正常乳腺導管上皮細胞中 Cav-1 具有較高的表達，而在乳腺癌組織及轉化的乳腺上皮細胞系(如 MT-1，MCF-7，ZR-75-1 等)中不表達或低表達。Elsheikn發現乳腺癌中CAV1和CAV2的表達分別為13.4%和5.9%，其表達與高組織學分級、HR受體（ER和PR）缺失以及基底標記物表達（基底細胞角蛋白、P63、P-鈣黏蛋白）密切相關。正因為白蛋白紫杉醇是通過白蛋白載體與gp60受體結合，啟動Cav-1形成的囊泡穿過腫瘤血管內皮細胞，之後與SPARC結合進入腫瘤細胞，使紫杉醇在腫瘤組織中累積並誘導腫瘤細胞凋亡。而在激素受體陽性乳腺癌中，Cav-1表達很低，從而可能會影響白蛋白紫杉醇的轉運，這可能是可以解釋白蛋白紫杉醇在該人群中療效差強人意的原因之一。同樣，SPARC的表達以及它和白蛋白之間的相互作用可能也是影響白蛋白紫杉醇療效的分子標記之一。在新輔助GeparTrio研究中發現，SPARC表達與HR狀態和乳腺癌分子亞型密切相關。與激素受體陽性(HR+/HER2- 23%)和HER2陽性亞型(HR+/HER2+ 29%; HR−/HER2+ 22%)相比，SPARC在三陰性乳腺癌中表達更高（37%）。因此激素受體陽性乳腺癌因SPARC表達水準低，也是可能影響白蛋白紫杉醇轉運繼而影響其療效的原因之一。 隨著對於藥物作用機制與乳腺癌生物學特性的深入認識，其實化療也正步入精准治療的理念和應用。CALGB 40502研究告訴我們，對於既往未接受過化療的局部復發或轉移性乳腺癌女性患者，白蛋白紫杉醇和伊沙匹隆這兩種較新且昂貴的乳腺癌治療藥物的有效性和安全性並未超越1992年獲批的經典藥物紫杉醇。而對於激素受體陽性乳腺癌和三陰性乳腺癌，因其不同的生理特點以及白蛋白轉運通路相關蛋白的表達水準的差異，同為紫杉類藥物，白蛋白紫杉醇和紫杉醇的療效差異很大。在精准醫學時代，化療方案的選擇依然可以做到精確訂制，激素受體這個在乳腺癌治療中最早被應用的biomarker，不斷地在體現著其新的診斷價值。因此對於轉移性乳腺癌，我們需要重視分析病人腫瘤的分子特徵，再充分考慮療效、安全性以及性價比，包括患者的意願，個體化選擇治療方案，這樣才能使現有治療手段的臨床效益最大化。