中國本土疫苗與世界比機動性與質量度_(I)

全球疫苗研發方興未艾

來源 《中國醫藥報》2010-10-22 9:28:08傳統疫苗的研究是把原有的野生的病毒或細菌在實驗室培養製備後，通過物理、化學的方式將其滅活，即為原始疫苗的主要成分，加上佐劑再通過注射或口服進行免疫，但這種方式也會帶來比較大的毒副反應。因此，目前又進入到第三代亞單位或基因工程/多肽疫苗的研發。根據疫苗研發技術的發展，當前疫苗的種類可以分為亞單位疫苗、基因重組疫苗、合成多肽疫苗和免疫球蛋白載體疫苗。其中基因重組疫苗又分為重組DNA疫苗、重組活疫苗、雜交株活疫苗、基因缺失活疫苗，免疫球蛋白載體疫苗又可分為抗毒特性抗體疫苗、表位嵌合免疫球蛋白等。國內外疫苗研究在研發人士的努力之下取得了不少新進展。

1．HPV基因工程疫苗: 人乳頭瘤病毒（HPV）疫苗是預防宮頸癌的第一支防癌疫苗，目前研製成功的HPV疫苗是預防性疫苗，HPV治療性疫苗還在研製中。它是由默克公司和葛蘭素史克公司兩家分別獨立研製成功的，一個是四價，一個是兩價，目前在數十個國家和地區廣泛使用。在美國使用的價格大約是每人份360美元，這一價格在我國是很難被大多數人接受的，因此我國亟待研製自己的HPV疫苗。據悉，目前國內有兩家HPV疫苗研究單位申報了臨床試驗，已有一家拿到了臨床批件。

2．基因工程幽門螺桿菌疫苗: 研究證實，幽門螺桿菌（Hp）是胃病發生的元兇。目前臨床上主要是採用抑制胃酸分泌的藥物聯合多種抗生素治療Hp引起的相關胃病，單一抗生素的根治率不超過30%，由於Hp一般隱藏於pH值很低的胃黏膜處，藥物難以達到作用部位，耐藥嚴重。第三軍醫大學國家免疫生物製品工程技術中心從1995年就開始了Hp疫苗的研製：（1）首先，創立了"Hp分子內佐劑黏膜疫苗"學說，並得到了實踐的驗證。（2）首次建立了高效篩選Hp疫苗組分的體系，成功構建了可用於生產的Hp疫苗工程菌株。研究建立了國內外第一份《Hp疫苗製造與檢定品質標準》。（3）建立了Hp疫苗Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期人體臨床試驗所需的30多種技術規範、標準及實驗檢測技術。通過這些關鍵技術的發明與創立，按照國際標準完成臨床試驗，結果表明Hp胃病疫苗安全性良好，保護率為72.10%，達到口服類疫苗國際先進水準。該項目申請了15項專利，獲得了8項授權。該疫苗目前已經成功進入產業化發展階段。目前國際上也有很多機構也在對Hp疫苗進行研究，如諾華等一些公司，他們的疫苗目前還處在臨床Ⅰ、Ⅱ期試驗當中。

3．人用禽流感疫苗和甲型H1N1流感疫苗: 我國在禽流感和甲流的控制、疫苗的研發方面走在了世界的前面。2008年4月2日，國家食品藥品監管局（SFDA）正式批准了北京科興生物製品有限公司生產的大流行流感疫苗，標誌著我國成為繼美國之後第二個具備人用禽流感疫苗製備技術和生產能力的國家，說明我國從疫情監測、病人發現、病毒分離鑒定、病毒培養改造、臨床試驗到工業化生產整個技術鏈條是完整的，實質性地完成了疫苗的技術儲備，也具備了實物的儲備條件。2009年9月3日，北京科興生物製品公司研製的甲型H1N1流感疫苗獲得SFDA藥品生產註冊。這是全球首個獲得政府藥品批准文號的甲型流感疫苗，命名為"盼爾來福.1"。整個疫苗研製週期僅用了87天。該疫苗一劑免疫後21天，兒童、少年和成人三個年齡組保護率均在81.4%~98.0%範圍內，達到了國際公認的評價標準（保護率70%以上）。可用於3歲~60歲人群。

4．"中國號"愛滋病疫苗: 我國目前研發了多個愛滋病疫苗，分別處於Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗階段。由中國疾病預防控制中心與北京生物製品所研製的"DNA——天壇疫苗複合型愛滋病疫苗"於2007年12月1日起進行Ⅰ期臨床試驗，現已經結束，開始進入Ⅱ期臨床試驗。另一個是由吉林大學孔維教授等人研製的愛滋病疫苗，目前正在進行臨床試驗。

5.新型結核疫苗: 儘管結核病疫苗應用已經很長時間了，但是近年來結核病有增無減，控制情況不理想，主要原因還是與結核桿菌變異有很大關係。墨西哥研製出了可預防最常見的肺結核病的新疫苗。這種疫苗比目前使用的疫苗更有效，因為傳統疫苗只針對高危性結核，但高危性結核僅占10%。據悉，新型疫苗還可以預防近幾年出現的新型結核病。該疫苗已在動物實驗上取得了理想效果，預計不久將進行人體試驗。

6．聯合疫苗: 從現實使用需求來看，一劑多防的疫苗是未來的研究方向，由於存在免疫干擾現象，這一研究也是非常困難的，儘管難度很大，新型聯合疫苗也在不斷的研製中。新型聯合疫苗的開發包括以DPT為基礎的聯合疫苗、以活疫苗為載體的聯合疫苗和口服聯合疫苗。為進一步減少免疫接種次數，國內外開展了幾種聯合疫苗同時接種的觀察。目前現有的聯合疫苗都是以DPT為核心，加上其他疫苗而組成的，例如DPT/Hib、DPT/IPV等。現有聯合疫苗分為兩大類：一是多疾病聯合疫苗，它通常包含多種單個疫苗來預防多種病，組成這種聯合疫苗的單個疫苗通常是分別開發在先，聯合在後（無細胞百日咳除外）；二是多價聯合疫苗，包含了同一種細菌或病毒的不同亞型或血清型，這些在疫苗開發時就聯合在一起，未曾分開。現有已經上市的聯合疫苗有DTwcp/IPV、DTwcp/Hib、DTwcp/HB等，正在開發中的聯合疫苗包括破傷風/狂犬病、黃熱病/傷寒Vi疫苗等。另外，疫苗在接種手段上也在進行改進，目前絕大多數疫苗是採用注射方式接種，依存性相對較差，突發事件中大規模預防接種等情況，都希望採用非注射的方式進行接種，如黏膜接種或納米透皮技術等。部分新近上市或進入臨床試驗的黏膜接種疫苗如Ty21a傷寒活疫苗，CVD103-HgR霍亂活疫苗，霍亂O1/O139/rCTB聯合菌苗，四價恒河猴輪狀病毒活疫苗，鼻內接種的三價冷適應流感活疫苗，減毒傷寒桿菌活載體瘧疾黏膜疫苗（Ⅱ期臨床）。

7.治療性疫苗: 傳統觀念認為，疫苗的作用是對疾病的預防，但近年來疫苗也正在慢慢改變著它的內涵和功能。治療性疫苗的研究結果對傳統發出了挑戰：疫苗不僅能防病，還能通過加強或調整患者免疫功能而達到治病作用。例如幽門螺桿菌是一種慢性感染性疾病，由於免疫產生耐受，因此可以通過免疫手段強化細胞免疫功能或者是特殊的抗體功能達到一定的治療效果，這一結果已經在動物實驗和人體試驗上得到了證實。目前國內有3個乙肝治療性疫苗正在進行臨床試驗，如聞玉梅院士與天壇生物等首次研製開發的抗原-抗體複合物乙肝治療性疫苗，已獲得SFDA批准進入Ⅲ期臨床試驗。

8．另類疫苗（非感染性疾病疫苗）非感染性疾病也可以通過疫苗進行預防或治療。癌症疫苗已經不再是夢想。東京大學研製的幾種癌症疫苗在日本10多個臨床試驗中取得了較好的療效。在其他治療手段已經不起作用的802名患者身上試驗表明，有60%顯現出癌症部位縮小或者在一定時期內病情不再惡化等良好療效。他們從癌細胞中找到了可以引起強烈免疫反應的17種癌相關抗原，從而製成了這幾種癌症疫苗。這幾種癌症疫苗的對象包括食道癌、胰腺癌、大腸癌、膀胱癌等10多種癌症。高血壓疫苗也取得了新進展。這種抗高血壓疫苗能夠產生一種能對血管緊張素Ⅱ產生作用的抗體。血管緊張素Ⅱ是一種機體產生的荷爾蒙，能夠調節機體液體的壓力，這種抗體能夠關閉血管緊張素Ⅱ的接收器，從而防治高血壓的產生。美國食品藥品管理局（FDA）已批准一種糖尿病疫苗進入臨床試驗。Ⅰ型糖尿病的發病機理是來自免疫系統的T細胞移動到胰腺處，摧毀能製造胰島素的β細胞。故可使用樹突狀細胞糖尿病疫苗保護胰島細胞。老年性癡呆疫苗也取得了新進展。曼徹斯特大學用小白鼠免疫實驗表明：該疫苗不僅能防止β澱粉樣蛋白的積累，而且使腦中澱粉樣變減少，認知能力提高，並沒有腦水腫的跡象。專家認為，新研製的疫苗有望防止老年癡呆症。關節炎疫苗有望在5年內問世。英國紐卡斯爾大學研究的關節炎疫苗已在8名風濕性關節炎的志願者身上進行了使用，並取得了良好的效果。該疫苗有望在5年內問世。乙肝納米疫苗取得新進展。美國密歇根大學的科學家宣佈，他們成功研製了鼻內噴霧使用的乙肝疫苗納米乳，通過緩釋和更加靶向的方式，有望成為現有乙肝疫苗的替代品。此新型疫苗無需冷藏，且不需要像目前的疫苗要在6個月內注射三次。此外，尼古丁/可卡因防成癮疫苗、避孕疫苗也已處於研發之中。疫苗的研究作為生物制藥領域的熱點，一直是方興未艾。如HIV疫苗、廣譜流感疫苗、結核桿菌新疫苗、治療性疫苗、生物反恐疫苗等，新型疫苗的蓬勃發展和傳統疫苗的發揚光大，正是當今疫苗發展的時代寫照與特徵。（作者系第三軍醫大學藥學院教授、國家免疫生物製品工程技術研究中心主任）