成大醫學院張明熙講座教授研究團隊研發新藥 『阻斷IL-20 逆轉肝纖維化 恢復肝功能』～肝病研究新突破 (中央社訊息服務20140603 13:32:43)繼介白素-20在破骨細胞成熟與分化扮演重要角色之研究、並研發骨質疏鬆新藥以新台幣4億元技轉國際大藥廠之後，成功大學生物化學暨分子生物學研究所張明熙講座教授研究團隊在介白素-20(IL-20)的研究又再次突破學理，發現肝纖維化的致病機轉，並有效逆轉長期以來西醫對肝病治療與惡化過程的束手無策。該項研究成果已在美國取得專利權-『利用介白素二十阻斷劑治療多種肝臟疾病』的專利 (Use of IL-20 antagonists for treating live diseases)，引起很多生技製藥廠商高度興趣。彰顯她在醫學研究的成就，也讓台灣醫學研究在國際學術舞台再次發光發熱。成大醫學院生化所張明熙講座教授所領導研究團隊邱乙書，許育祥及林毅志醫師等人，最近在肝纖維化的致病機轉有了創新的發現與突破，並已發展出介白素二十抗體降低肝臟受損且抑制肝纖維化的實證。為肝纖維化致病機轉提出『阻斷IL-20，可有效逆轉肝纖維化，並恢復肝功能』的新見解，其研究論文[介白素二十抗體以及介白素二十接受器抗體可保護避免肝纖維化 ("IL-20 and IL-20R1 antibodies protect against liver fibrosis") ]發表於2014年5月國際知名"肝臟學"(Hepatology)期刊，成功地為介白素-20的新功能提出多項實驗證據，堪稱是世界醫學上的重大突破，不僅為未來肝病之治療開啟新方向，也為全球兩億四千萬的肝硬化病人帶來生機。肝病是台灣最大的本土疾病，也是世界上開發中國家很大的醫療負擔。肝病常見的發展過程三部曲是：肝纖維化这肝硬化这肝癌。而前趨問題主要來自肝炎、脂肪肝或肝中毒(例如黴菌產生的黃麴毒素)。肝臟發炎容易導致肝纖維化、肝硬化，而肝硬化的病人在後期常轉變成肝癌。全世界粗估有兩億四千萬肝硬化病人，目前並沒有任何西藥可以治療。因此研發新藥來逆轉肝硬化並避免其惡化為肝癌有其重要性。發炎是萬病之源，介白素二十是一個促進發炎的因子，張明熙講座教授研究團隊的研究結果發現，介白素二十是誘發肝臟疾病的重要因子，肝纖維化、肝硬化及肝癌病患的肝臟組織中含有高量的介白素二十，會造成肝臟發炎，促進細胞外基質堆積增加，而促使肝臟進展至纖維化與肝硬化。因此她進一步研發出抑制介白素二十的抗體，並經實驗證明此抗體可有效抑制小鼠肝纖維化以及治療脂肪蓄積發炎造成的脂肪肝。介白素二十(interleukin-20; IL-20)是一個由人體免疫系統分泌的蛋白質，過量分泌會破壞組織導致許多疾病。除了先前已研究發現的骨質疏鬆症外，也和肝臟纖維化的疾病有關。肝臟的疾病，大部分是因為慢性肝炎長期傷害肝臟造成的，包括患者人數眾多的慢性B型肝炎、C型肝炎等病毒性肝炎，以及酒精性肝炎、藥物毒性肝炎以及肥胖性肝炎。各種病因所導致的慢性肝臟炎症會導致肝細胞遭受嚴重破壞，會刺激肝臟內的纖維母細胞，製造出膠原蛋白成為纖維，沈積在肝臟內，填補肝細胞壞死後留下的空間，形成纖維化組織。若進一步發生肝小葉結構的破壞及結節形成即成為肝硬化。肝臟中的麩丙酮酸轉胺脢（ALT）及麩草醋酸轉胺脢(AST)為一般檢查肝臟功能常見的指標，當肝臟因纖維化或肝硬化而受損時，血液中ALT及AST的表現就會大量上升。張明熙講座教授研究團隊發現一個現象：肝纖維化、肝硬化及肝癌病患的肝臟組織中含有高量的介白素二十。深入研究發現，介白素二十藉由活化肝臟星狀細胞(hepatic stellate cells cells)及促進肝臟星狀細胞上的TGF-beta1, TNF-alpha以及type I collagen的表現，來增加細胞外基質堆積。因為介白素二十是自體分泌的蛋白質，張明熙講座教授研究團隊研發出可以專一性阻斷介白素二十功能的生物製劑，稱之為阻斷介白素二十的單株抗體（簡稱介白素二十抗體），完全可以抑制介白素二十所造成的肝臟損傷。張明熙講座教授研究團隊利用四氯化碳誘導小鼠，來模擬人類急性以及慢性肝纖維化的動物模式，結果此動物模式的小鼠血清中的介白素二十大量增加。接著，將介白素二十抗體注射至小鼠體內後，血液中的介白素二十降低了，而且很有效地降低肝臟功能指數的ALT及AST，證實給予介白素二十抗體可以阻止小鼠的急性以及慢性的肝臟損傷，並恢復肝臟功能。同時，又進行反證實驗：利用先天基因中沒有介白素二十接受器(IL-20R1 receptor)的基因剔除鼠(gene knockout mice)進行實驗。實驗證實，基因中缺乏IL-20R1接受器的基因剔除鼠可以避免四氯化碳所誘導的肝纖維化，進而保護肝臟免於受損。脂肪肝長期未獲改善，會造成肝細胞受脂肪浸潤而受損，慢慢導致肝臟纖維化，最後造成肝硬化。所有造成非酒精引起脂肪性肝炎的原因中，肥胖是最常見的原因。張明熙講座教授研究團隊利用高脂食物餵食小鼠，讓小鼠產生脂肪肝，介白素二十也在脂肪肝中大量表現。接著，再將介白素二十抗體注射至小鼠後，可以有效抑制脂肪肝小鼠血清中的ALT與AST，證實介白素二十抗體可有效恢復脂肪肝小鼠的肝功能。『肝纖維化、肝硬化、肝癌』三部曲，是常見的發展過程，而目前西醫沒有有效的治療方法可以逆轉這個過程。張明熙講座教授的研究提供了一個有效逆轉的機制，在肝纖維化階段就可逆轉，為肝病治療提供新的方向，從臨床醫學的角度來看，未來介白素二十抗體將是一個治療肝纖維化、脂肪肝以及肝癌更有效的標靶藥。目前研究團隊也發現除了阻斷介白素二十抗體可以有保護肝臟的效果，阻斷介白素二十接受器的單株抗體也有相似的療效。目前市面上尚未有任何抗體藥物可以用來抑制發炎同時阻止肝纖維化，因此將來研發成新藥用來逆轉肝纖維化並避免其惡化成肝癌，不僅可以造福病患，更具有其優勢與市場競爭力，預估未來醫藥商機非常的驚人。張明熙講座教授研究團隊的動物安全性實驗也證實阻斷介白素-20抗體不會產生不良反應，介白素二十接受器(IL-20R1 receptor)基因剔除鼠也無顯示任何不正常的病態。綜合這些臨床前的動物實驗顯示，介白素二十抗體運用在人體上應是安全無虞的。因此，阻斷介白素二十抗體運用在肝病的治療上是一個極具潛力的新藥。張明熙講座教授，過去曾在美國知名的安進(Amgen)生技公司從事新藥研發工作十年，於1999年返台在成大生化所任教。她是美國及世界各國三十多項新藥專利的發明人。2012年5月她研發阻斷介白素20（Interleukin-20 ; IL-20）的單株抗體，以新台幣四億元技轉給丹麥諾和諾德製藥廠，創下國內最高技轉金額。
補充資料： 肝炎感染率在開發中國家普遍不低，台灣肝炎的盛行率調查：2004年B型肝炎大約10-14%，C型肝炎約4-10％，ALT異常率約13%。而原住民的肝炎盛行率也比一般健檢民眾高：原住民B型肝炎18%，C型肝炎14％ 。而肝癌在台灣從1965年起佔男性癌症死因第一名，女性也自1981年起佔第三名。現在台灣肝癌位居癌症死因排名第二。據世界衛生組織(WHO)的統計：肝癌是全球第六大常見的癌症，也是癌症死因第三名，佔所有癌症的7%。除了癌症外，慢性肝病及肝硬化在台灣長期以來也排名在十大死因之列。
介白素二十抗體簡介： 發炎是萬病之源，介白素二十是一個促進發炎的因子，成大張明熙講座教授團隊成功研發可以專一性阻斷介白素二十功能的生物製劑，稱之為阻斷介白素二十的單株抗體（簡稱介白素二十抗體）。訊息來源：成功大學
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