溫故知"新"白蛋白紫杉醇開拓乳腺癌新輔助治療新時代——張瑾教授帶您看GeparSepto研究及ASCO2018新進展 原創： 張瑾中國醫學論壇報張瑾 教授天津醫科大學腫瘤醫院 院長助理中國天津乳腺癌防治研究中心 常務副主任、天津醫科大學腫瘤醫院乳腺三科 科主任、中國抗癌協會乳腺癌專業委員會副主任委員、中國醫師協會乳腺癌專家委員會副主任委員、中國宋慶齡基金會腫瘤醫療及產學研聯盟副理事長、中國女醫師協會乳腺疾病研究中心副主任、天津市醫學會腫瘤分會副主任委員。
GeparSepto研究：再證nab-P在乳腺癌新輔助治療領域基石地位 提到乳腺癌新輔助治療，不得不想到GeparSepto研究[1]，該研究是由德國乳腺研究組（GBG）開展的一項隨機對照Ⅲ期臨床試驗，評估了白蛋白紫杉醇（nab-P）周療與紫杉醇周療相比，序貫EC（表阿黴素+環磷醯胺）化療在早期乳腺癌新輔助治療的療效和安全性（首個直接比較兩種紫杉類藥物周療方案在乳腺癌新輔助治療中的研究）。主要研究終點是病理完全緩解（pCR，ypT0 ypN0），次要終點包括無病生存（DFS）、總生存（OS）、安全性等。2012年至2013年，德國69家中心共入組1229例未經治療的、病理組織學確診的單側或雙側cT2～cT4d乳腺癌患者，不伴臨床相關的心血管疾病及其他合併症。其中紫杉醇組600例，nab-P組606例。患者在第1、8、15天靜脈注射治療nab-P 150 mg/m2（後研究修改為125 mg/m2），qw，共治療12 w，之後序貫表阿黴素（90 mg/m²）+ 環磷醯胺（600 mg/m2），q3w，共治療12 w。HER2陽性的患者還同時接受曲妥珠單抗（6 mg/kg）和帕妥珠單抗（420 mg）治療。【中期分析後調整了nab-P劑量，由150 mg/m2改為125 mg/m2 ，但是研究結果表明125 mg/m2與150 mg/m2相比療效相同，且毒性更低，且療效均優於紫杉醇組[2]】 GeparSepto研究結果表明，nab-P對比紫杉醇，前者使患者的pCR（ypT0 ypN0）明顯提升，兩組分別為38% vs 29%（P＜0.0001）；在TNBC中這一療效差異更加明顯，兩組pCR（ypT0 ypN0）分別為48% vs 26%（P＜0.0001）。總共283例患者出現了嚴重的不良反應，其中nab-P 156例，紫杉醇組127位。4例患者在試驗期間死亡，其中nab-P組3例（家中意外事故1例，腹瀉1例，敗血症1例），而紫杉醇組有1例（心力衰竭）。nab-P與紫杉醇相比，感覺神經病變發生率更高，3/4級外周感覺神經病變的發生率分別為10.2% vs 2.7%。
pCR改善能否轉化為生存獲益，使患者的遠期預後更好？ GeparSepto研究的最新長期隨訪資料顯示，nab-P給患者帶來的pCR率提升確實轉化為了遠期生存獲益。本次研究者中位元隨訪49個月資料，以無病生存期（DFS）和總生存期（OS）作為終點。GeparSepto研究證實用nab-P替代傳統紫杉醇可顯著提高患者DFS（HR=0.69, 95%CI 0.54-0.89; log rank p=0.0044），nab-P組患者的預計3年DFS率達到87.1%，遠高於紫杉醇組的80.7%，對於總生存nab-P組也顯示出延長趨勢。 此外，無論是三陰性乳腺癌（TNBC）還是HR+/HER2-亞型，在nab-P組都觀察到相同獲益，nab-P對低增殖腫瘤（Ki67<20%）也可產生長期生存獲益。且無論哪個治療組，獲得pCR的患者DFS均可顯著延長。即使沒有獲得pCR的患者，使用nab-P仍可顯著提高患者的DFS。nab-P是一種不含聚氧乙烯蓖麻油、以人血白蛋白作為藥物載體的藥物，其避免了與有機溶劑相關的不良反應，提高了使用紫杉醇化療時的安全性及量效關係。患者用藥前不需接受預處理，藥代動力學呈線性關係。在乳腺癌新輔助化療治療中nab-P周療的概念的提出及使用，進一步降低了藥物毒性，增加了使用的安全性。與紫杉醇相比，nab-P序貫EC化療方案可以顯著提高患者的pCR率，並能轉化為生存獲益，這一結果使得nab-P成為替代溶劑型紫杉醇治療早期乳腺癌的新型藥物。
研究解讀乳腺癌新輔助治療方興未艾 新輔助治療經過多年的臨床實踐，已經確立了其在局部晚期乳腺癌中的基石地位，改善了局部晚期乳腺癌患者的預後，並且pCR的患者還能獲得更好的療效。對於新輔助治療不能獲得pCR的乳腺癌患者，臨床醫生通常會擔心患者預後不佳以及後續治療方案的制定。而nab-P為該部分患者整體新輔助化療方案的制定提供了新的治療選擇，對臨床實踐具有重要的指導價值。如何進一步提高化療療效，並在pCR之外改善遠期生存，以及如何結合現有乳腺癌分子分型的情況，給予更為精准的新輔助治療，以進一步獲得針對不同分子亞型的最優化的新輔助治療，都是臨床治療需要探索的方向。
nab-P在新輔助治療中帶給患者生存獲益 目前，nab-P在乳腺癌治療指南中只有晚期的適應證。該研究在新輔助化療中得出的振奮人心的結論，進一步對該部分人群的新輔助治療提出了更新的治療理念，即在新輔助治療中nab-P也是不錯的選擇。該研究的結果，將來也勢必可進一步在各類指南中更新紫杉醇類藥物的使用。在2018年ASCO公佈的多項臨床試驗研究的結論，也進一步印證了nab-P在新輔助治療中的患者生存獲益。尤其對於約占所有乳腺癌15%的TNBC患者，目前並沒明確的治療靶點及有針對性的標準治療方案，如果在初始階段就能夠選擇一個更優秀的方案，那麼勢必能夠有更多的生存獲益，改善預後。但是nab-P的外周神經毒性也需要提起臨床的注意，進而綜合評價患者新輔助治療的方案的策略。
以nab-P為基礎的聯合治療令人期待 在精准醫療和個體化綜合治療的前提下，眾多的前瞻性臨床試驗也在嘗試為不同分子分型的乳腺癌患者探索更為適合的新輔助治療方案，在標準方案的基礎上增加新的化療藥物及靶向藥物，即方案升級。經優化升級後的聯合新輔助治療方案已經在不同類型乳腺癌的治療中獲得了良好的效果。該臨床試驗為TNBC治療中nab-P與其他新型藥物如免疫檢查點抑制劑，PARP抑制劑等聯合使用提供了研究的可能性，並且在2018年ASCO會議公佈的GeparNuevo研究結果也更進一步驗證了之前的假設，研究結果顯示以nab-P為基礎的化療方案聯合PD-L1抑制劑新輔助治療TNBC可以提高pCR，這也為以nab-P為基礎的聯合治療方案最終為乳腺癌患者生存提供了更可靠的理論研究基礎。
從GeparSepto研究看2018 ASCO乳腺癌新輔助治療新進展 剛剛結束的第54屆美國臨床腫瘤學會（2018 ASCO）年會上, 公佈了一系列以nab-P為基礎的新輔助治療方案在乳腺癌領域的臨床研究結果（如下表），再次證實了nab-p在乳腺癌新輔助治療領域的基石地位及可喜的應用前景，期待更多臨床研究結果的早日公佈。
參考文獻：[1] Michael Untch et al. Nab-paclitaxel versus solvent-based paclitaxel in neoadjuvant chemotherapy for early breast cancer (GeparSepto—GBG 69): a randomised, phase 3 trial. Lancet Oncology , 2016 , 17 (3) :345-356.[2] Jenny Furlanetto et al. Efficacy and safety of nab-paclitaxel 125 mg/m2 and nabpaclitaxel 150 mg/m2 compared to paclitaxel in early high-risk breast cancer. Results from the neoadjuvant randomized GeparSepto study (GBG 69). Breast Cancer Res Treat. , 2017 :1-12.
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