(口服抗血小板藥) 日本 2018 JCS準則: 除非有使用clopidogrel保栓通或prasugrel抑凝安 禁忌症，才建議 ticagrelor百無凝 (日本急性冠心症用藥: 抑凝安66.0%，保栓通 19.5%，百無凝0.1%)

傳統與新一代口服抗血小板藥物P2Y12接受體抑制劑於東亞人種使用的建議 發布機關：臺北市立聯合醫院 發稿日期：108年8月8日 報 告 人：仁愛院區 心臟內科 陳鉞忠 主任 傳統與新一代口服抗血小板藥物P2Y12接受體抑制劑於東亞人種使用的建議

口服抗血小板藥物P2Y12接受體抑制劑，一般在急性冠心症或支架置放術後合併阿斯匹靈使用；傳統P2Y12接受體抑制劑為「保栓通（clopidogrel；商品名plavix）」，新一代的抑制劑則包括「百無凝（ticagrelor；商品名brilinta）」與「抑凝安（prasugrel；商品名efient）」。目前新一代P2Y12接受體抑制劑的適應症均為急性冠心症才使用，抑凝安則需急性冠心症同時接受經皮介入手術後使用；歐洲心臟學會制定的急性冠心症醫療準則，幾乎都把新一代抑制劑的位階提升於保栓通之上1,2，而大多的美國心臟學會準則把三種藥物位階視同相等3,4。血小板反應度（PRU）是監測P2Y12接受體抑制劑使用效果的工具，目前也是全世界最常用於評估該藥物治療效果的參考標準；PRU數值的高低，已經證實與主要臨床心血管事件的發生率有關10：PRU過低，容易合併臨床出血，PRU過高，表示對藥物反應不佳，容易引起血栓或相關急性冠心症。東亞人種體質相當特別，普遍對傳統保栓通反應不佳，根據文獻，高血小板反應度機率白種人平均約10-30%，而東亞人則高達50-60%（韓國的研究比例59.4%）5，然而即便東亞人對藥物反應不佳，白種人於支架置入術一年內，血管栓塞比率卻反而高於東亞人（一年內支架內血栓比例：中國大陸：0.43%，日本：0.5%，歐洲：1.7%），因此2014年韓國鄭楊勳醫師（Jeong Young-Hoon）提出東亞悖論（East Asia Paradox）5的觀念，提議把東亞洲人的高血小板反應度定義往上，同年世界心臟基金會也提出關於亞洲人使用P2Y12接受體抑制劑的共識6，針對該類藥物使用，應不應以同一種準則全世界一體通用，也開啟後續有不同反思與建議的相關研究。臺北市立聯合醫院仁愛院區心臟內科於2018年11月於《美國心血管藥物雜誌》（American Journal of Cardiovascular Drugs）發表臺灣人使用保栓通與百無凝於穩定性狹心症支架置放後血小板反應度相關的研究7，結果顯示一個月內保栓通高血小板反應的比率甚至高達64-85%，一個月後則跟白種人比率差不多，因此東亞悖論似乎僅在第一個月適用。另外一個值得觀察的重點是對於百無凝的敏感度非常高，造成PRU的過低比率高達38-60%，這個研究結果跟日本於2015年發表的PHILO研究類似；使用抑凝安也有類似百無凝造成之過度血小板抑制的現象，可能是因爲東亞洲人比白種人多了30-47%活性代謝物。日本於2018年發表的JCS準則8建議，除非有使用保栓通或抑凝安的禁忌症，才建議用百無凝。而如何改善一個月內高血小板反應的問題？北市聯醫仁愛院區心臟內科團隊提出，在傳統阿斯匹靈加保栓通外，加入普達（cilostazol，商品名pletaal）可有效改善PRU過高又不會導致過低的困擾（我們並未把抑凝安納入研究組合）；日本於2014年七月發表的PRASFIT-ACS9研究，提出另一個有效方案，使用1/3劑量的抑凝安來取代保栓通（西方建議劑量為60毫克負荷量，之後每日10毫克；日本建議20毫克負荷量，之後每日3.75毫克），不論對於血小板反應、主要臨床心血管事件或出血機率均略勝於保栓通。目前低劑量的抑凝安是日本使用主流，根據日本急性冠心症J-PCI五萬多人登錄資料，使用抑凝安比率為66.0%，保栓通為19.5%，而百無凝只有0.1%；2018年JCS推薦低劑量抑凝安與保栓通於急性冠心症接受介入治療術後的位階相等。此外，雖然目前歐美心臟學會不建議使用抑凝安於非急性冠心症支架置放術後，然而日本目前醫療界卻常使用低劑量抑凝安於常規穩定性狹心症支架置放術後，根據2014年PROSFIT-elective11與2019年PROSFIT-practice I/II12研究，3個月追蹤主要臨床心血管事件1.4%、出血機率1.1%，與臺灣登錄的資料相比甚至較少（主要臨床心血管事件2.7%、出血機率1.8%）。另外值得一提的是，亞洲患者ST段抬高型心肌梗塞（STEMI）較為常見，而STEMI患者之心導管攝影顯示又以完全性阻塞為主，這是否暗示積極的抗血小板藥物組合比較適用於亞洲人之急性冠心症疾病，或用於作為高心血管風險病患之次級預防（secondary prevention），而非使用於穩定型狹心症接受支架置放之病患？目前仍待更多的研究證據。綜合以上所述，臺灣採用的醫療準則大多以歐美為主，然而歐美與東亞洲人體質存在著差異，就本院研究證據與鄰近國家醫療準則，保栓通的使用還是主流，針對一個月內支架置入或高風險的病患，可以採納日本JCS的建議使用低劑量抑凝安；至於百無凝的使用則須審慎，而且也宜降低使用劑量比較合適，這些建議，可以提供未來國內專家在制定相關準則時參考。

參考資料：

 2017 ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presentingwithST-segmentelevationThe Task Force for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation of the European Society of Cardiology (ESC).

 2017 ESC focused update on dual antiplatelet therapy in coronary artery disease developed in collaboration with EACTSThe Task Force for dual antiplatelet therapy in coronary artery disease of the European Society of Cardiology (ESC) and of the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS).

 2013 ACCF/AHA Guideline for the Management of ST-Elevation Myocardial Infarction A Report of the American College of Cardiology Foundation/ American Heart Association Task Force on Practice Guidelines.

 2016 ACC/AHA Guideline Focused Update on Duration of Dual Antiplatelet Therapy in Patients With Coronary Artery DiseaseA Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines.

 Jeong YH"East Asian Paradox": Challenge for the Current Antiplatelet Strategy of"One-Guideline-Fits-All Races"in Acute Coronary Syndrome Current Cardio. Report March 2014,16:485.

 Glenn NL, Jeong YH, Shinya G, Jeffrey LA, Yong H, Jessica LM, Kathryn T, Sidney CS World Heart Federation expert consensus statement on antiplatelet therapy in East Asian patients with ACS or undergoing PCI Nat Rev Cardiol 2014 Oct 26;11(10):597-606.

 Yueh‐Chung Chen, et al. DAPT Plus Cilostazol is Better Than Traditional DAPT or Aspirin Plus Ticagrelor as Elective PCI for Intermediate‐to‐Highly Complex Cases: Prospective, Randomized, PRU‐Based Study in Taiwan American Journal of Cardiovascular Drugs 2018.12.23.

 Kazuo Kimura, et al. JCS 2018 Guideline on Diagnosis and Treatment of Acute Coronary Syndrome Circulation Journal doi:10.1253/circj.CJ-19-0133.

 Saito S, Isshiki T, Kimura T, et al. Efficacy and safety of adjusted-dose prasugrel compared with clopidogrel in Japanese patients with acute coronary syndrome: The PRASFIT-ACS study. Circ J 2014; 78: 1684 -1692. PMID: 24759796.

 Somjot S. Brar, et al. Impact of Platelet Reactivity on Clinical Outcomes After Percutaneous Coronary Intervention Collaborative Meta-Analysis of Individual Participant Data Journal of the American College of Cardiology Vol 58, issue 19, Nov. 2011.

 Takaaki Isshiki, et al.Prasugrel, a Third-Generation P2Y12 Receptor Antagonist, in Patients With Coronary Artery Disease Undergoing Elective Percutaneous Coronary Intervention Circulation Journal 78(12). October 2014.

 Masato Nakamura, et al Prasugrel for Japanese Patients With Ischemic Heart Disease in Long-Term Clinical Practice (PRASFIT-Practice II) Circulation Journal doi:10.1253/circj.CJ-18-0956.