智擎 安能得 製程研發幕後大英雄: 東洋

微脂體研發量產 台灣將成產業重鎮 2019-12-24 作者: 饒秀珍微脂體藥物市場快速成長，2019年市場規模僅26億美元，未來5年的年複合成長將高達12.8%，2024年將達到47.5億美元。台灣微脂體的研發聞名國際，台微體創辦人洪基隆在微脂體的研究已經超過40多年。早在2012年和2013年間，台微體就憑著高門檻的研發，與安成藥和當時全球第一大學名藥廠TEVA合作，搶食嬌生抗癌藥Doxil第一個學名藥上市，要與原廠對分8億美元的市場。當時台灣投資人一路狂追，股價更是飆漲。

藥證被搶走　台微體受重挫　不料，2013年2月，第一張學名藥藥證被印度學名藥大廠Sun Pharma搶下，導致台微體股價重挫。不過，一向「惦惦吃三碗公」的東洋，卻在2014年贏得原廠嬌生Doxil微脂體代工訂單，2015年更成為嬌生全球唯一的代工廠。大家都想搶嬌生抗癌藥Doxil的市場，但嬌生早在1979年就開始研發，1995年成為美國FDA（食品藥物管理局）核准的第一個微脂體奈米藥物。Doxil微脂體包覆癌症藥為阿黴素，通常用於治療某些白血球病及霍奇金淋巴瘤，以及多種癌症。Doxil 在美國以外地區的商品名為Caelyx。嬌生公司指出，這劑微脂體的製程與一般無菌、靜脈注射抗癌藥大不相同，Doxil的成分需要在特製的設備經過17道製程以及5天的時間才能完成，其中最困難的環節在於製程的擴大不易。同時，Doxil需要兩層保護膜包裹抗癌藥，以避免被人體的免疫系統偵測到並將微脂體藥物加以吞噬與破壞，進而有較長的時間到達腫瘤部位，並逐漸釋放藥劑，作為標靶治療。由於乳癌和卵巢癌患者不斷增加，Doxil市場也不斷擴大，雖然專利早已過期，但是就因量產製程高難度，所以能夠搶得學名藥上市的知名藥廠也只有Sun Phamar和TEVA。

獲嬌生青睞　可算台灣之光 當然，能夠取得嬌生這種國際大廠高技術門檻微脂體的代工訂單，更是需要硬功夫。為什麼美國的嬌生找遍全世界，最後遠渡重洋來到台灣，選擇當時唯一的代工夥伴東洋，過程其實滿值得台灣人驕傲的。1998年，在林榮錦（現為晟德集團董事長）的決定、台微體創辦人洪基隆的研發、東洋研發中心副總經理胡宇方成功達成量產技術下，台灣東洋的Lipo-Dox就成為國內第一個自行研發、成功量產及世界第3個上市包覆Doxorubicin的微脂體藥物。上市沒多久，就搶下嬌生Doxil在台灣9成的市場，證明台灣的新藥還是有機會擊敗國際大廠。東洋在微脂體的實力引來嬌生的注意，胡宇方回憶說，當初嬌生高層來看東洋的微脂體新廠，沒想到嬌生老廠1星期的產量，東洋1天就可達標，於是雙方「一拍即合」。2014年東洋贏得嬌生Doxil微脂體代工訂單，2015年更成為全球獨家代工；之後，因為FDA為了確保Doxil不再缺貨，要求嬌生增加另一代工廠，才有了葛蘭素的微脂體代工入列。想想看，台灣東洋和國際一流大廠葛蘭素同列嬌生抗癌藥的唯二代工，凸顯台灣在全球微脂體量產的競爭力。微脂體上市產品前3大用藥分別是抗癌藥Doxil（全球8億到10億美元）、抗黴藥Ambisome（全球4億到5億美元），以及智擎2線治療胰臟癌的安能得（Onivyde）（2020年超過2億美元）。東洋集團旗下的智擎，其治療胰臟癌的微脂體新藥是台灣第一個躍上全球市場的抗癌新藥，2019年銷售已經超過1億5000萬美元，創下台灣生技史上的新紀錄。

智擎抗癌藥　寫下台史新猷 不過，安能得的成功，有賴於東洋的量產實力。胡宇方回憶說，該藥當年授權進來需要執行2期臨床試驗，但一家公司通常不會只為了一個臨床試驗，去養一個20人的微脂體廠；這也是為什麼有很多小公司雖有研發微脂體新藥的實力，但卻無法進行臨床試驗。但為了智擎這個兄弟公司，東洋不計成本地投資製程的研發，尤其安能得是利用微脂體將Doxorubicin包覆於親水區域內，微脂體外面有PEG包覆住，可以避免被免疫系統破壞、增加產品的穩定度及延長半衰期。這樣的工藝有著非常高的技術門檻，東洋也都一一克服，才有可能讓智擎的安能得完成2期臨床試驗，風風光光地授權美國微脂體大廠MACK。這個辛苦的幕後大英雄團隊，市場幾乎沒有人提過。雖說量產Doxil是一項挑戰，不過胡宇方認為，技術門檻更高的是全球抗病毒大廠吉利德（Gilead）的抗黴藥Ambisome。Ambisome 是將兩性霉素B（amphotericin B）嵌入脂雙層的微脂體產品，相對於傳統製劑，具有明顯降低毒性的優勢，所以產品一上市就廣受歡迎。其實，東洋早在2013年就推出類似Ambisome的抗黴藥Lipo-AB，並取得台灣食藥署的核可，現在更要挑戰Ambisome全球市場，要搶FDA第一張學名藥證。東洋最近成功完成全球第一例的生物等效性（BE）試驗，準備申請美國的藥證，如果成功將可搶進超過百億元台幣的市場。同時，除了抗黴藥Ambisome的學名藥外，東洋也要搶抗癌藥Doxil學名藥的全球市場。這兩個學名藥，東洋也都授權與國際廠商合作銷售。在台灣市場蹲了多年的馬步之後，東洋現在要挑戰全球市場，如果能夠取得抗癌藥Doxil和抗黴藥Ambisome學名藥的美國或是全球上市，很快東洋就有機會讓台灣成為全球微脂體量產最大生產基地。晟德集團旗下東曜藥業今日展開港股IPO集資，預定11月8日掛牌）至於台微體雖然沒有建廠採委外，但在洪基隆的帶領下，也很努力在奈米藥物包括微脂體的應用研發，研發中產品的治療領域包括止痛、眼部疾病、癌症疾病等。台微體雖然在嬌生Doxil學名藥首發美國市場吃了敗仗，不過公司再接再厲地研發Doxil學名藥TLC177，並且在2017年向歐盟申請藥證，但最終因治療相等性數據，2019年被歐盟駁回藥證申請。不過，好消息是，研發中的產品逐漸有進度出來。長效止痛TLC599是利用脂質配方將類固醇緩慢釋放，來延長止痛及消炎的效果；TLC599術後止痛正進行第2期臨床的第2階段，預期2020年上半年完成收案。而關節炎的3期臨床試驗已在美國和澳洲展開500名患者的招募，根據國際臨床網站，預計2021年完成。未來如果完成上市，患者只須施打兩劑即可達到長達1整年的減緩關節炎疼痛。微脂體的技術概念早在1965年，由英國劍橋大學的班漢姆首度提出，直到1990年代抗癌藥Doxil和抗黴藥Ambisome治療效果佳、副作用低，讓微脂體在當時紅極一時。不過，後續上市的產品並不多，也不像抗癌藥Doxil和抗黴藥Ambisome可以創造高銷售，因此沉寂了一段時間。現在微脂體似乎有轉紅的跡象，可以結合基因療法的應用，雖然不像病毒有那麼強的效能，但對其他正常組織毒性最小，這方面的研究也日漸普及。

抗癌與止痛應用　前景可期 此外，2017年上市治療急性髓性白血病新藥Vyxeos，是微脂體的複方藥，可顯著提高化療效果，延長患者生存。而東洋微脂體最近也有新的進展，領先全球研發出可以穿過血腦障壁，治療嚴重、急性發作的多發性硬化症病患，現在也已經進入全球臨床2期。微脂體市場因技術成熟且適應症從抗癌、抗黴菌、止痛擴及眼部疾病，儼然成為生技產業新星，而台灣在研發，尤其量產微脂體有其國際競爭力，將是台灣新藥發展的新契機。