生技A咖 協助 港交所: 何如意、杜瑩、ELEGANT Victoria、何美堅、梁卓偉、梁里安、梁恒、林潔誠、施晨陽、蘇嶺、王健、楊重光、于常海

13位行業大咖加入，港交所宣佈成立生物科技諮詢小組 醫穀2018-05-07 作者 醫學大健康未來近日，港交所宣佈，已召集多位來自生物科技業的資深人士成立生物科技諮詢小組，目前的成員包括何如意、杜瑩、ELEGANT Victoria、何美堅、梁卓偉、梁里安、梁恒、林潔誠、施晨陽、蘇嶺、王健、楊重光、于常海等13名業內人士，聯交所還將適時根據需要增加新成員。港交所總裁李小加表示，由於生物科技行業屬專業界別，聯交所遂成立了諮詢小組，以協助審閱根據新規則提交的生物科技公司上市申請。據李小加介紹，諮詢小組成員的工作只屬諮詢性質，聯交所只在"有需要時"方會諮詢個別成員意見，聯交所首先會先確定有關諮詢不涉及實際或潛在的利益衝突，生物諮詢小組的提供的具體服務內容包括：就招股章程披露內容的某些方面提供市場專業知識和建議，例如：對所述生物科技產品、涉及的風險、審批和測試流程及時間表、競爭環境、商業認可度、目標市場及潛在需求等方面的描述是否準確和完整；另悉，諮詢小組的成員的初始任期為兩年，征得雙方同意後可以延長，諮詢小組每人每年可收取80000元作為服務酬金。香港交易所集團監管事務總監兼上市主管戴林瀚表示：生物科技諮詢小組的成員生物科技諮詢小組的成員均為業內經驗豐富的人士，有助聯交所判斷生物科技申請人是否適合在我們市場上市、以及是否符合相關的披露規定等，希望可助我們繼續保持對投資者的高度保障。4月24日，港交所正式公佈《新興及創新產業公司上市制度》諮詢檔，其中一項重大變化是允許尚未盈利的生物科技公司赴港上市。對於這類公司，港交所建議生物科技公司上市時的預期市值不少於15億港元，申請人必須展示外購許可技術或外購所得核心產品的研發進度，而核心產品研發至少要有12個月，至少有一項核心產品已經通過概念階段進入第二期或第三期臨床試驗等。如果公司從事藥劑或生物產品研發，必須擁有多項潛在產品，而從事醫療機械就允許只擁有一種設備產品。港交所還建議，規定申請上市的生物科技公司在上市前的最少6個月需要得到1名資深投資者提供相當數額的協力廠商投資，並不得在公開招股前撤回；同時，香港聯交所正招攬業界專家組成生物科技諮詢小組，有需要時提供意見。對於生物科技公司的公眾持股情況，諮詢檔建議，如果基石投資者及現有股東並非公司核心關聯人士，則其持股量可以計入25%的公眾持股之列。

PD-1/PD-L1抗體 多瓶頸 阻礙廣泛應用: 乳癌/肝癌/子宮頸癌/腦膠質瘤

管中窺豹--從keynote-189和IMpower-150研究看PD-1/PD-L1 抗體治療晚期實體瘤的未來 原創 腫瘤資訊2018-05-08 作者 張曉實作者：張曉實 中山大學附屬腫瘤醫院生物治療中心 來源：腫瘤資訊 從2014年9月PD-1抗體帕博利珠單抗（Pembrolizumab）首次在美國上市以來，共有2種PD-1抗體和3種PD-L1抗體被FDA批准，獲得的適應證包括皮膚黑色素瘤、頭頸部鱗癌、無驅動基因突變的非小細胞肺癌、胃癌、肝癌、dMMR的實體瘤、腎癌、尿路上皮癌、典型霍奇金淋巴瘤、Merkel細胞癌等。長期隨訪結果證明PD-1抗體使晚期腫瘤患者長期生存。尋找機會接受PD-1/PD-L1抗體，爭取更久的生存時間是廣大患者的意願。但是，臨床應用PD-1/PD-L1抗體面臨多重瓶頸，阻礙其廣泛應用。

 

張曉實教授

主任醫師，博士生導師

中山大學附屬腫瘤醫院生物治療中心副主任

中山大學附屬腫瘤醫院黑色素瘤單病種首席專家

廣東省抗癌協會黑色素瘤專委會主任委員

廣東省醫院協會腫瘤防治分會副主任委員和腫瘤免疫治療專委會主任委員

中國臨床腫瘤協會黑色素瘤專委會委員

PD-1/PD-L1抗體臨床應用的瓶頸缺乏公認的優勢人群標誌物 PD-1/PD-L1 抗體單藥平均有效率為20%，但PD-1/PD-L1 抗體起效慢，中位起效時間12-16周，若不加選擇地使用PD-1/PD-L1 抗體有可能貽誤治療。在篩選PD-1/PD-L1 抗體優勢人群標誌物中，腫瘤細胞PD-L1表達水準與PD-1/PD-L1抗體療效的關係最受關注。PD-1/PD-L1抗體阻斷PD-L1信號對Ｔ淋巴細胞的抑制作用，腫瘤細胞或腫瘤間質細胞表達PD-L1應該是預測藥物敏感性的標誌物。但是，多項臨床研究並不支持這一觀點，對其原因的解釋莫衷一是。已知PD-L1表達受干擾素γ和癌基因信號雙重調節。一方面，癌基因信號調節PD-L1表達具有2個特點，一是PD-L1表達不代表機體免疫應答狀態，二是癌基因信號阻礙PD-L1 mRNA降解，導致PD-L1蛋白持續表達，PD-L1對T淋巴細胞的抑制作用不易被PD-1/PD-L1抗體阻斷。另一方面，T細胞釋放的干擾素γ能否誘導腫瘤細胞表達PD-L1取決於腫瘤細胞的干擾素信號通路是否完整。Budczies分析TCGA資料庫，觀察到16%-21%腫瘤存在干擾素信號通路的突變。由於PD-1/PD-L1抗體促進T細胞浸潤腫瘤組織，治療後PD-L1陰性表達腫瘤可能轉化成PD-L1陽性腫瘤。此外，PD-L1陽性的腫瘤可能合併其他免疫逃逸的機制。因此，治療前PD-L1表達水準與PD-1/PD-L1抗體療效的關係難以重複。

驅動基因突變腫瘤對PD-1抗體不敏感 多項臨床研究觀察到PD-1 抗體治療EGFR突變或ALK重排NSCLC的有效率為5%-7%。如果EGFR或ALK抑制劑聯合PD-1抗體，免疫相關肺炎發生率高。同樣，儘管meta分析觀察Nivolumab治療BRAF V600突變型皮膚黑色素瘤的有效率與野生型患者無差別，但BRAF V600突變者的PFS明顯短于野生型患者。驅動基因突變腫瘤在多方面影響PD-1抗體療效。驅動基因突變腫瘤的體細胞突變負荷較低，觸發抗腫瘤免疫應答可能性小。加上PD-L1持續表達導致嚴重的免疫抑制微環境，進一步降低腫瘤對PD-1 抗體單藥的敏感性。

轉移灶部位制約PD-1抗體療效 肝轉移灶對PD-1抗體不敏感。PD-1抗體治療黑色素瘤肺轉移和淋巴結轉移灶的有效率分別為59% 和38%，而肝轉移灶的有效率波動於7%-29%之間。Tumeh觀察到黑色素瘤和NSCLC肝轉移是一種特殊的免疫亞型，T淋巴細胞不僅難以浸潤肝轉移灶，肝外轉移灶也缺乏T淋巴細胞。

PD-1抗體誘導腫瘤超進展的風險 接受PD-1抗體治療後小部分患者的腫瘤加速發展，稱為超進展現象。例如，黑色素瘤和NSCLC的超進展發生率分別為9%和14%，頭頸鱗癌的超進展發生率高達24%。目前對超進展現象的機制尚缺乏合理的解釋，也有學者認為"超進展"是疾病本身發展所致，與PD-1抗體治療無關。上述瓶頸導致PD-1/PD-L1抗體臨床應用的兩極分化。一方面是鋪天蓋地的PD-1/PD-L1抗體治療實體瘤的"突破性進展"，另一方面是臨床醫師感覺PD-1抗體猶如"六脈神劍"，時靈時不靈。從初步臨床研究結果來看，我國腫瘤患者從PD-1/PD-L1抗體治療中受益有限。例如，我國每年新發NSCLC患者73萬人，但EGFR或ALK基因變異者約占一半。新發大腸癌患者38萬人，85%以上是錯配修復基因野生型的患者。另外，我國患者人數眾多的乳腺癌、肝細胞、宮頸癌、腦膠質瘤等腫瘤對PD-1/PD-L1抗體單藥不敏感。如何使更多實體瘤患者從PD-1/PD-L1抗體治療中受益成為臨床研究的主要任務。如果PD-1/PD-L1抗體單藥能否奏效只能"聽天由命"，聯合免疫治療有可能"逆天改命"嗎？2018年4月AACR年會報告的keynote-189和IMpower-150研究治療非小細胞肺癌的臨床研究結果，猶如暗夜中一道閃電，照亮了PD-1/PD-L1抗體治療實體瘤的前景（表1）

Keynote-189 和IMpower-150研究的啟示 基線腫瘤細胞PD-L1表達水準不再是選擇PD-1/PD-L1抗體的標誌。腫瘤細胞觸發自發抗腫瘤免疫應答是PD-1抗體有效的前提。PD-1抗體促進淋巴細胞浸潤腫瘤組織，浸潤淋巴細胞釋放干擾素γ，干擾素γ誘導PD-L1表達。因此，只要腫瘤免疫原性強，干擾素信號通路正常，治療前腫瘤細胞是否表達PD-L1不是影響PD-1/PD-L1抗體有效性的關鍵因素。化療、血管生成抑制劑和PD-1/PD-L1抗體均可能促進T細胞浸潤腫瘤組織，因此，Keynote-189和IMpower-150的設計保障了腫瘤細胞表達PD-L1。

驅動基因突變不再是PD-1/PD-L1抗體治療的障礙 與缺乏驅動基因突變的腫瘤相比，驅動基因突變腫瘤的突變負荷低，觸發免疫應答的可能性小,PD-1 抗體單藥有效率低下。但是，驅動基因突變誘導部分腫瘤細胞持續不斷PD-L1。如果化療和血管生成抑制劑進一步促進T淋巴細胞浸潤（不一定是腫瘤抗原特異性T細胞），可保障絕大部分腫瘤表達PD-L1。儘管尚不清楚腫瘤細胞內PD-L1相關信號通路，但PD-L1抗體是IgG1型抗體，具有ADCC效應，可以直接殺傷腫瘤細胞或增加化療敏感性。因此，IMpower-150 的設計使PD-L1成為一個穩定表達的靶點，將PD-L1 抗體Atezolizumab當作Her2抗體赫賽汀使用。同理，PD-L1抗體增敏化療，打破肝轉移灶的免疫抑制，IMpower-150的聯合免疫治療對肝轉移灶有效。

聯合治療克服超進展風險 如果PD-1抗體導致腫瘤迅速增殖，反而提高化療藥物的敏感性。Keynote-189設計化療聯合PD-1抗體，解除PD-1抗體誘發超進展的風險。如果上述3點啟示在進一步的臨床研究中得到證實，以PD-1/PD-L1抗體為基礎的聯合治療將是實體瘤藥物治療的基本骨架。在未來的臨床實踐中，臨床醫師可參考二代測序和生物資訊學技術提供的腫瘤細胞的免疫原性（或抗原性）和干擾素信號完整性的評估報告，設計聯合治療方案。PD-1抗體具有長效性。如果腫瘤的具備一定強度的免疫原性和可誘導PD-L1表達，設計以PD-1抗體為基礎聯合治療較為合理。誘導劑指能誘導腫瘤細胞免疫原性死亡和/或誘導PD-L1表達的藥物和技術，包括細胞毒性化療藥物、小分子靶向藥物、血管生成抑制劑、溶瘤病毒和放療等。例如，貝伐珠單抗中和VEGF，具有多種免疫調節效應：1）調節樹突細胞功能，促進抗原遞呈。2）使腫瘤血管正常化，促進T細胞浸潤腫瘤組織。3）抑制腫瘤微環境中不成熟的免疫抑制細胞，如MDSCs等。如果腫瘤的免疫原性較低，但可能誘導PD-L1表達，設計以PD-L1抗體為基礎的聯合治療較為合理。目前尚不清楚PD-L1抗體能否使患者長期生存。一旦PD-L1抗體的長效性得到證實，以PD-L1抗體為基礎的聯合免疫治療可能形成"贏家通吃"的局面。如果PD-L1抗體的不具備長效性，還需要開發維持期的免疫治療策略。對於沒有機會誘導PD-L1表達的患者而言（大約占20%），需要新型免疫治療藥物和技術來模擬免疫殺傷，清除腫瘤。綜上所述，Keynote-189 和IMpower-150研究的創新之處在于人為誘導PD-L1表達，使飄忽不定的PD-L1 成為一個固定的靶點。又基於腫瘤免疫原性，分別建立了以PD-1抗體和PD-L1抗體為基礎的聯合免疫治療模型，為大多數實體瘤患者打開一道控制腫瘤和長期生存的希望之門。未來需要更多的臨床研究來優化這兩種聯合免疫治療策略，驗證聯合免疫治療的高有效率能否轉化為高生存率。

參考文獻 1.Budczies J, Bockmayr M, Klauschen F, et al. Mutation patterns in genes encoding interferon signaling and antigen presentation: A pan-cancer survey with implications for the use of immune checkpoint inhibitors. Genes Chromosomes Cancer. 2017;56(8):651-659.2.Coelho MA, de Carné Trécesson S, Rana S, et al. Oncogenic RAS Signaling Promotes Tumor Immunoresistance by Stabilizing PD-L1 mRNA. Immunity. 2017; 47(6):1083-1099.e6.3.Gandhi L, Rodríguez-Abreu D, Gadgeel S, et al. Pembrolizumab plus Chemotherapy in Metastatic Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2018. doi: 10.1056/NEJMoa1801005.4.Kowanetz M， Socinski M， Zou W, et al. IMpower-150: Efficacy of Atezolizumab Plus Bevacizumab and Chemotherapy in 1L Metastatic Nonsquamous NSCLC Across Key Subgroups. AACR 2018.5.Ribas A, Hamid O, Daud A, et al. Association of Pembrolizumab With Tumor Response and Survival Among Patients With Advanced Melanoma. JAMA. 2016; 315(15):1600-9.6.Tumeh PC, Hellmann MD, Hamid O, et al. Liver Metastasis and Treatment Outcome with Anti-PD-1 Monoclonal Antibody in Patients with Melanoma and NSCLC. Cancer Immunol Res. 2017;5(5):417-424.

寶齡富錦+GSC JAPAN 設合資股份有公司: Sirtl長壽基因檢測 授權

寶齡富錦 發言日期 107/05/08 發言時間 17:02:04 發言人 丁爾昆 發言人職稱 總經理特別助理 發言人電話 02-26558218#508 主旨 公告本公司董事會通過與GSC JAPAN於臺灣設立合資股份有限公司 符合條款 第51款 事實發生日 107/05/08 說明 1.事實發生日:107/05/08 2.公司名稱:寶齡富錦生技股份有限公司 3.與公司關係(請輸入本公司或子公司):本公司 4.相互持股比例:不適用 5.發生緣由: (1)本公司經董事會提案通過與GSC JAPAN於臺灣設立合資股份有限公司，雙方就癌症mRNA用於解析檢測及Sirtl長壽基因檢測等技術授權及區域銷售達成意向，並將合作意向基礎制定正式合約。(2)雙方擬成立合資公司，GSC JAPAN將把癌症mRNA用於解析檢測及Sirtl長壽基因檢測等技術授權予該合資公司。 (3)合資公司成立後，雙方將以合資公司為主體，負責癌症mRNA用於解析檢測及Sirtl長壽基因檢測於台灣區域之業務推廣銷售事宜。(4)本公司未來將依合資公司持股比例認列投資損益。(5)本公司與GSC JAPAN策略結盟，以本公司於台灣完整銷售通路優勢結合GSCJAPAN的mRNA癌症基因檢測及Sirtl長壽基因檢測等特殊技術，合資公司未來將可進軍癌前預防醫學及長壽健康醫學的專業領域並更加完善本公司致力發展的四大事業體中的疾病預防及延緩老化領域。 6.因應措施:不適用 7.其他應敘明事項:無

忽冷忽熱 頭痛: 建議 按壓 百會穴、太陽穴、合谷穴

天氣忽冷忽熱易頭痛 點按3穴位緩解 2018年5月7日 （優活健康網記者湯蕎伊／編輯整理）我想很多女性都有這種經驗，頭痛起來真的很想拿頭撞牆，這種痛苦只有親身體會過才知道。特別是春、秋天的天氣總是忽冷忽熱，溫差有時候高達10度以上，或是人體長期處於疲勞、肩頸僵硬的緊繃狀況時，都更容易感到偏頭痛。我通常建議按壓百會穴、太陽穴、合谷穴3個穴位，幫助促進氣血循環、預防頭痛發生。

適用對象／壓力大頭痛者或有偏頭痛體質者 方向／從3個穴位按壓。 位置／頭頂及左右兩側。穴道／百會、太陽、合谷。

刮痧板點按3穴位1）以刮痧板的魚尾圓角在谷合穴點按1分鐘或以拇指按摩1分鐘。2）以刮痧板的魚尾圓角在太陽穴點按1分鐘或以食指按摩1分鐘。3）使用刮痧板魚形腹部，傾斜45度從頭頂由前往後，輕刮百會穴四周1分鐘。可搭配薰衣草或薄荷精油，因為薰衣草、薄荷最大的功效是可以安撫鎮靜、消炎止痛，也能舒緩抽筋和生理痛、抗憂鬱和幫助睡眠，而且所有膚質都適用。（本文摘自／1分鐘，刮刮瘦／出色文化出版）

刮痧取穴: 百會/天柱/風池/肩井/風市/曲池/人迎/足三裡

刮痧能治高血壓嗎 要注意掌握刺激度 2018-05-08 11:09 星島環球網 據網媒報導：刮痧是一種傳統的中醫療法，對通經活絡、祛除身體濕氣、改善身體循環排毒非常有幫助。刮痧的好處很多，可以治療風濕骨痛等疾病，但是，高血壓刮痧可以嗎?刮痧可以幫助緩解高血壓症狀，對協助治療高血壓有一定幫助。下面小編來給大家介紹。

高血壓刮痧可以嗎 高血壓病又稱原發性高血壓。是以動脈血壓升高，尤其舒張壓持續升高為特點的全身性慢性血管疾病。臨床上凡收縮壓等於或高於21.33kPa，舒張壓等於或高於12.6kPa，具有二者之一項者即可診斷為高血壓。患者伴有全身症狀如頭痛、頭暈、頭脹、耳鳴、眼花、失眠、心悸等，其中頭痛及頭暈為本病常見症狀，也可見頭部沉重、頸項板緊感。本病為一種嚴重危害健康的常見病和多發病，其發病率隨年齡的增長而增高，40歲以上增高迅速。高血壓病是高級神經活動障礙所引起的疾病。中醫認為本病多因精神緊張、憂思鬱結，或多食肥甘、飲酒過度，使肝腎陰陽失去平衡所致。現代醫學認為本病有一定的遺傳性。在治療上，除應用各類降壓藥物以外，可採用中醫的刮痧療法，有一定的效果。

痧要注意什麼 刮痧取穴部位：

百會(頭頂部)。

天柱(項部，啞門穴向外旁開1.3寸處)。

風池(項部，風府穴兩旁凹陷處)。

肩井(肩胛骨與鎖骨中間、缺盆上)。

風市(膝上七寸，在腿外側正中線上)。

曲池(屈肘時，肘橫紋外端凹陷處)。

人迎(頸部，平結喉兩旁一寸五分)。

足三裡(外膝眼穴下三寸)。

刮痧要注意掌握刺激度 刮痧療法和針灸、按摩等方法是一樣的，都是對人體的穴位進行刺激，只不過使用的工具不同而已。 所以病人在刮痧過程中也可能出現不適症狀。此時，應迅速停止刮痧，讓患者平臥，並喝點溫開水或溫糖水，休息片刻，很快會好轉，若不奏效，可迅速用刮痧板刮拭患者百會穴、人中穴、內關穴、足三裡穴、湧泉穴急救。原來，刮痧過程中可能和針灸一樣，有可能像暈針一樣出現暈刮。暈刮出現的症狀為頭暈，面色蒼白、心慌、出冷汗、四肢發冷，噁心欲吐或頭暈等。為預防刮痧出現意外，醫生要特別注意掌握好刺激度，即病人所能夠承受的強度和力度。另外，醫生應做好預防措施和把握好刮痧的禁忌症空腹、過度疲勞患者忌刮身體瘦弱、皮膚失去彈力者施治局部癰腫、瘡瘍、潰爛或腫瘤患者患有心臟病，水腫的病人血友病、出血性、出血性紫癜和其他出血疾患者則不能進行刮痧治療。低血壓、低血糖、過度虛弱和神經緊張特別怕痛的患者需要輕刮。另外，由於刮痧多少對皮膚存在一定的損傷，所以一次刮完後要等過一段時間，一般為五至七天左右，再進行第二次刮痧。