管中窺豹--從keynote-189和IMpower-150研究看PD-1/PD-L1 抗體治療晚期實體瘤的未來 原創 腫瘤資訊2018-05-08 作者 張曉實作者：張曉實 中山大學附屬腫瘤醫院生物治療中心 來源：腫瘤資訊 從2014年9月PD-1抗體帕博利珠單抗（Pembrolizumab）首次在美國上市以來，共有2種PD-1抗體和3種PD-L1抗體被FDA批准，獲得的適應證包括皮膚黑色素瘤、頭頸部鱗癌、無驅動基因突變的非小細胞肺癌、胃癌、肝癌、dMMR的實體瘤、腎癌、尿路上皮癌、典型霍奇金淋巴瘤、Merkel細胞癌等。長期隨訪結果證明PD-1抗體使晚期腫瘤患者長期生存。尋找機會接受PD-1/PD-L1抗體，爭取更久的生存時間是廣大患者的意願。但是，臨床應用PD-1/PD-L1抗體面臨多重瓶頸，阻礙其廣泛應用。
張曉實教授
主任醫師，博士生導師
中山大學附屬腫瘤醫院生物治療中心副主任
中山大學附屬腫瘤醫院黑色素瘤單病種首席專家
廣東省抗癌協會黑色素瘤專委會主任委員
廣東省醫院協會腫瘤防治分會副主任委員和腫瘤免疫治療專委會主任委員
中國臨床腫瘤協會黑色素瘤專委會委員
PD-1/PD-L1抗體臨床應用的瓶頸缺乏公認的優勢人群標誌物 PD-1/PD-L1 抗體單藥平均有效率為20%，但PD-1/PD-L1 抗體起效慢，中位起效時間12-16周，若不加選擇地使用PD-1/PD-L1 抗體有可能貽誤治療。在篩選PD-1/PD-L1 抗體優勢人群標誌物中，腫瘤細胞PD-L1表達水準與PD-1/PD-L1抗體療效的關係最受關注。PD-1/PD-L1抗體阻斷PD-L1信號對Ｔ淋巴細胞的抑制作用，腫瘤細胞或腫瘤間質細胞表達PD-L1應該是預測藥物敏感性的標誌物。但是，多項臨床研究並不支持這一觀點，對其原因的解釋莫衷一是。已知PD-L1表達受干擾素γ和癌基因信號雙重調節。一方面，癌基因信號調節PD-L1表達具有2個特點，一是PD-L1表達不代表機體免疫應答狀態，二是癌基因信號阻礙PD-L1 mRNA降解，導致PD-L1蛋白持續表達，PD-L1對T淋巴細胞的抑制作用不易被PD-1/PD-L1抗體阻斷。另一方面，T細胞釋放的干擾素γ能否誘導腫瘤細胞表達PD-L1取決於腫瘤細胞的干擾素信號通路是否完整。Budczies分析TCGA資料庫，觀察到16%-21%腫瘤存在干擾素信號通路的突變。由於PD-1/PD-L1抗體促進T細胞浸潤腫瘤組織，治療後PD-L1陰性表達腫瘤可能轉化成PD-L1陽性腫瘤。此外，PD-L1陽性的腫瘤可能合併其他免疫逃逸的機制。因此，治療前PD-L1表達水準與PD-1/PD-L1抗體療效的關係難以重複。
驅動基因突變腫瘤對PD-1抗體不敏感 多項臨床研究觀察到PD-1 抗體治療EGFR突變或ALK重排NSCLC的有效率為5%-7%。如果EGFR或ALK抑制劑聯合PD-1抗體，免疫相關肺炎發生率高。同樣，儘管meta分析觀察Nivolumab治療BRAF V600突變型皮膚黑色素瘤的有效率與野生型患者無差別，但BRAF V600突變者的PFS明顯短于野生型患者。驅動基因突變腫瘤在多方面影響PD-1抗體療效。驅動基因突變腫瘤的體細胞突變負荷較低，觸發抗腫瘤免疫應答可能性小。加上PD-L1持續表達導致嚴重的免疫抑制微環境，進一步降低腫瘤對PD-1 抗體單藥的敏感性。
轉移灶部位制約PD-1抗體療效 肝轉移灶對PD-1抗體不敏感。PD-1抗體治療黑色素瘤肺轉移和淋巴結轉移灶的有效率分別為59% 和38%，而肝轉移灶的有效率波動於7%-29%之間。Tumeh觀察到黑色素瘤和NSCLC肝轉移是一種特殊的免疫亞型，T淋巴細胞不僅難以浸潤肝轉移灶，肝外轉移灶也缺乏T淋巴細胞。
PD-1抗體誘導腫瘤超進展的風險 接受PD-1抗體治療後小部分患者的腫瘤加速發展，稱為超進展現象。例如，黑色素瘤和NSCLC的超進展發生率分別為9%和14%，頭頸鱗癌的超進展發生率高達24%。目前對超進展現象的機制尚缺乏合理的解釋，也有學者認為"超進展"是疾病本身發展所致，與PD-1抗體治療無關。上述瓶頸導致PD-1/PD-L1抗體臨床應用的兩極分化。一方面是鋪天蓋地的PD-1/PD-L1抗體治療實體瘤的"突破性進展"，另一方面是臨床醫師感覺PD-1抗體猶如"六脈神劍"，時靈時不靈。從初步臨床研究結果來看，我國腫瘤患者從PD-1/PD-L1抗體治療中受益有限。例如，我國每年新發NSCLC患者73萬人，但EGFR或ALK基因變異者約占一半。新發大腸癌患者38萬人，85%以上是錯配修復基因野生型的患者。另外，我國患者人數眾多的乳腺癌、肝細胞、宮頸癌、腦膠質瘤等腫瘤對PD-1/PD-L1抗體單藥不敏感。如何使更多實體瘤患者從PD-1/PD-L1抗體治療中受益成為臨床研究的主要任務。如果PD-1/PD-L1抗體單藥能否奏效只能"聽天由命"，聯合免疫治療有可能"逆天改命"嗎？2018年4月AACR年會報告的keynote-189和IMpower-150研究治療非小細胞肺癌的臨床研究結果，猶如暗夜中一道閃電，照亮了PD-1/PD-L1抗體治療實體瘤的前景（表1）
Keynote-189 和IMpower-150研究的啟示 基線腫瘤細胞PD-L1表達水準不再是選擇PD-1/PD-L1抗體的標誌。腫瘤細胞觸發自發抗腫瘤免疫應答是PD-1抗體有效的前提。PD-1抗體促進淋巴細胞浸潤腫瘤組織，浸潤淋巴細胞釋放干擾素γ，干擾素γ誘導PD-L1表達。因此，只要腫瘤免疫原性強，干擾素信號通路正常，治療前腫瘤細胞是否表達PD-L1不是影響PD-1/PD-L1抗體有效性的關鍵因素。化療、血管生成抑制劑和PD-1/PD-L1抗體均可能促進T細胞浸潤腫瘤組織，因此，Keynote-189和IMpower-150的設計保障了腫瘤細胞表達PD-L1。
驅動基因突變不再是PD-1/PD-L1抗體治療的障礙 與缺乏驅動基因突變的腫瘤相比，驅動基因突變腫瘤的突變負荷低，觸發免疫應答的可能性小,PD-1 抗體單藥有效率低下。但是，驅動基因突變誘導部分腫瘤細胞持續不斷PD-L1。如果化療和血管生成抑制劑進一步促進T淋巴細胞浸潤（不一定是腫瘤抗原特異性T細胞），可保障絕大部分腫瘤表達PD-L1。儘管尚不清楚腫瘤細胞內PD-L1相關信號通路，但PD-L1抗體是IgG1型抗體，具有ADCC效應，可以直接殺傷腫瘤細胞或增加化療敏感性。因此，IMpower-150 的設計使PD-L1成為一個穩定表達的靶點，將PD-L1 抗體Atezolizumab當作Her2抗體赫賽汀使用。同理，PD-L1抗體增敏化療，打破肝轉移灶的免疫抑制，IMpower-150的聯合免疫治療對肝轉移灶有效。
聯合治療克服超進展風險 如果PD-1抗體導致腫瘤迅速增殖，反而提高化療藥物的敏感性。Keynote-189設計化療聯合PD-1抗體，解除PD-1抗體誘發超進展的風險。如果上述3點啟示在進一步的臨床研究中得到證實，以PD-1/PD-L1抗體為基礎的聯合治療將是實體瘤藥物治療的基本骨架。在未來的臨床實踐中，臨床醫師可參考二代測序和生物資訊學技術提供的腫瘤細胞的免疫原性（或抗原性）和干擾素信號完整性的評估報告，設計聯合治療方案。PD-1抗體具有長效性。如果腫瘤的具備一定強度的免疫原性和可誘導PD-L1表達，設計以PD-1抗體為基礎聯合治療較為合理。誘導劑指能誘導腫瘤細胞免疫原性死亡和/或誘導PD-L1表達的藥物和技術，包括細胞毒性化療藥物、小分子靶向藥物、血管生成抑制劑、溶瘤病毒和放療等。例如，貝伐珠單抗中和VEGF，具有多種免疫調節效應：1）調節樹突細胞功能，促進抗原遞呈。2）使腫瘤血管正常化，促進T細胞浸潤腫瘤組織。3）抑制腫瘤微環境中不成熟的免疫抑制細胞，如MDSCs等。如果腫瘤的免疫原性較低，但可能誘導PD-L1表達，設計以PD-L1抗體為基礎的聯合治療較為合理。目前尚不清楚PD-L1抗體能否使患者長期生存。一旦PD-L1抗體的長效性得到證實，以PD-L1抗體為基礎的聯合免疫治療可能形成"贏家通吃"的局面。如果PD-L1抗體的不具備長效性，還需要開發維持期的免疫治療策略。對於沒有機會誘導PD-L1表達的患者而言（大約占20%），需要新型免疫治療藥物和技術來模擬免疫殺傷，清除腫瘤。綜上所述，Keynote-189 和IMpower-150研究的創新之處在于人為誘導PD-L1表達，使飄忽不定的PD-L1 成為一個固定的靶點。又基於腫瘤免疫原性，分別建立了以PD-1抗體和PD-L1抗體為基礎的聯合免疫治療模型，為大多數實體瘤患者打開一道控制腫瘤和長期生存的希望之門。未來需要更多的臨床研究來優化這兩種聯合免疫治療策略，驗證聯合免疫治療的高有效率能否轉化為高生存率。
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