中國推動新版GMP 提昇質量同時也塑造大型藥企

新版GMP攪動醫藥產業鏈

鉅亨網新聞中心 (來源：財匯資訊，摘自：證券市場周刊) 2011-01-31

自2010年6月國家藥監局在新聞發布會上表示"新版GMP近期實施"之后，沉寂半年，新GMP終於在各方利益博弈后成形，但其對醫藥行業，尤其是無菌制劑子行業利益格局的重構才剛剛開始。自2010年6月國家藥監局在新聞發布會上表示"新版GMP近期實施"之后，沉寂半年，新GMP終於在各方利益博弈后成形，但其對醫藥行業，尤其是無菌制劑子行業利益格局的重構才剛剛開始。 1月26日，《證券市場周刊》記者從國家藥監局得到確切消息，新版GMP國務院已批，但節前能否下發還不確定，因為行文、印文有個程序。 全程參與新版GMP調研、起草、討論、修改、上報等工作的專家孫良（化名）本月中旬告訴本刊記者：新版GMP是2010年年底上報國務院的。目前還沒有出臺的原因，并不是對標準在斟酌，而是對相關配套政策在斟酌。他表示，上報的稿件相比藥監局征求意見稿略有修改，但沒有對行業及企業影響大的改動。這個說法，記者在國家藥監局認證中心官員處也得到了證實。 自2010年6月國家藥監局在新聞發布會上表示"新版GMP近期實施"之后，沉寂半年，新GMP終於在各方利益博弈后成形，但其對醫藥行業，尤其是無菌制劑子行業利益格局的重構才剛剛開始。

無菌制劑企業受沖擊最大   記者從相關官員處拿到了國家藥監局通過的新版GMP稿件。認證中心一位官員告訴記者，新標準結合我國實際情況，涵蓋了歐盟、美國食品和藥物管理局（FDA）、世界衛生組織（WHO）對GMP的基本要求。 孫良介紹，新版與98版GMP的重大區別是：無菌制劑在硬件上有很大提高，更加強調生產過程的無菌、凈化要求；在軟性管理上，人員的管理、偏差的處理、質量回顧等有很大提高。 無菌制劑是藥品中風險最大的劑型，新版實際上沿用的是歐盟和美國FDA的標準。無菌制劑包括大輸液、小針、凍干粉針。無菌制劑又分最終滅菌的無菌制劑和非最終滅菌的無菌制劑。凍干粉針屬於非最終滅菌的無菌制劑，是潔凈級別要求最高的；大輸液因為還有最後的滅菌過程，比凍干粉稍微控制松一些。 無菌藥品生產所需的潔凈級別，老版標準分10萬劑、萬劑、百劑，新版參考國外的ABCD級別，原來的10萬劑是現在的D級，原來的萬劑是現在的C級，原來的百劑是現在的B和A兩級。 A級是動態的百劑，這個指標原來是沒有的。無菌制劑以前只是強調靜態，現在動態也要達到要求。動態情況下檢測對設備的密閉性、現場操作等等都提出了更高的要求，是在生產過程中進行監測，生產過程中人和設備的動作都會產生一些粒子。 新版對高風險的無菌制劑企業影響很大，其他劑型因為硬件上沒有特別高的要求，在硬件上就不用再投入了，而無菌制劑必須投入，因為潔凈級別提高了，廠房的建設和設備的投入是非常大的一塊。企業需要投入大筆資金在這方面進行改造。 孫良說，需要多少投入跟規模、生產線、潔凈需要的面積等綜合因素有關。藥監局為了緩解對制藥企業的沖擊，除新建車間須按照新版GMP建設外，原有廠房將給予3年緩沖期。根據國家食品藥品監督管理局內部測算，本輪GMP的技改投入約在300億-500億元，低於上版GMP技改花費1500億元，更遠低於先前業界預估的2500億-3000億元。 康緣藥業（600557.SH）質量管理部徐主任告訴記者，康緣因為凍干粉車間是新建的，當時就考慮到標準會有變化，2009年就請專家咨詢，把建設方案進行了調整，因此不用再改造。老車間涉及到小容量無菌制劑和固體制劑，以前是按30萬劑建的，現在標準提高了，固體制劑從硬件上來說，基本能達到要求，最多是空調上提高一些；小容量無菌制劑需要進行一些改造，初步估計是投入五六百萬的樣子，主要是空調等系統進行調整。 徐參與了醫藥質量管理協會組織的企業征求意見，"每個企業的投入不一樣，如果是老廠房改造會大。當時有的企業說需要把廠房全部拆掉重建，有的說需要投入幾千萬元，有的說需要投入幾個億，不過連云港這幾家企業包括恒瑞醫藥（600276.SH）在內，因為廠房大多是新建的，當時都說改造費用不大，基本能達到新版GMP的要求。" 揚子江藥業主管GMP的副總梁元太告訴記者，在2006、2007年，揚子江新建的570畝廠房是參照歐盟的標準搞的，當時花了幾千萬元。新GMP出臺后改造花費就不大了，大約需要花兩三千萬元。 先聲藥業一位不愿透露姓名的負責人表示，對先聲來說，新版變化比較大的是軋蓋工段的的升級、潔凈室的等級升了，這是需要改的，但也花不了太多的錢，藥企都會提前估計政策走向，做出安排。我們2008年新建一個凍干車間，就是按可能的要出臺的新標準建的，當時花了6000多萬元。 他表示，一些原來基礎差的藥企，需要改造的費用就高一些，運營成本也高一些。他認為制藥企業不在於大小，只要品種盈利，是能支撐這個費用的。 新GMP技改對上市公司沖擊不大，此次技改成本低於業界預估，對上市公司影響有限，大多可透過自籌資金或增發來解決，尤其是一些近一兩年按歐盟或美國FDA的生產線建的，設備車間基本不需再做變動。 通化東寶（600867.SH）2010年4月份剛按歐盟標準建好新廠房，該公司負責人告訴記者目前他們正在申請歐盟認證；新版GMP征求意見稿出來后，三九醫藥建新基地也是按新標準建的；吉林敖東（000623.SZ）董事長李秀林告訴本刊記者，他們準備得比較早，所以都是在計劃范圍內的；武漢健民藥業集團股份有限公司,在2010年就根據新GMP標準改造硬件設施，完善軟件，提高工藝標準，做人員培訓等工作。 "很多效益好的企業都提前做，已經按新版建完了。北京賽生藥業剛建完的4條無菌線（凍干和小針），花了兩千多萬；廣東麗珠新建凍干廠花了兩個億；新建比改造還要省成本。"孫良說。 對於諾華等外資企業來說，新版GMP對其影響也很小，因為他們建廠時就是按歐美標準建的，母公司設計時就是按CGMP（歐美等國家的動態藥品生產管理規範，是國際領先的藥品生產管理標準）設計的。外企建得較早的廠房，只要改造下硬件也就行了，投入也不大。 一些效益不好、目前還不想改造的企業，應對的措施則是：提前進行認證（藥企每5年認證一次），給自己留出應對時間，這樣改造的時間就可以拖后幾年。

驗證費用或大於生產費用 "對於新版GMP來說，如果要合規，最重要的不是硬件投入，而是加強管理。"先聲藥業上述負責人說。新老版GMP最大的區別之一是：軟性管理大大提升。像質量風險評估、偏差的管理都是這次才提出的，歐洲也是在近一兩年才把藥品管理提升到質量風險管理的高度上。 孫良說，98版GMP偏重於設備硬件的要求，而近年來發生的數次藥品事故，往往和硬設備關聯不大，主因是人員在原輔料采購、生產過程操作不當，又缺乏確切的產品質量控管和追蹤流程造成的。而國際CGMP，更重視生產軟件，如人員操作、流程控制、質量管理，等等，因此新版GMP在這部分著重強化，以期貼近國際標準。其中，更具體地要求企業建立全面的質量保證系統和質量風險管理體系，同時還新增了產品質量回顧分析、供貨商的審計和批準等內容，并要求每個企業都有一個質量受權人，對企業最終產品的放行負責。 新版把質量管理單獨提出一章，企業必須建立全面的質量保證系統。新GMP把質量管理提高了一個層次，整個制藥企業從最高領導到員工，都要對質量負責，制定自己的管理方案。 機構和人員部分，增加了質量受權人，企業所有藥品，均需經其批準才能出廠，這人是企業質量第一負責人，在藥監局要備案。藥企有兩個人要在藥監局備案：質量受權人和法人。質量受權人有嚴格的資質要求，藥監局已經進行了質量受權人培訓。 物料部分強調了對供應商的管理，供應商要進行審計，要有質量審計和評估的系統，要求對原輔料供應商進行現場的考察。 產品發放與召回一章，原來叫收回，現在叫召回，強調了對企業銷售的管理。生產企業是第一責任人，必須知道每一片藥發到哪里去了。 以前企業只知道自己藥品發到哪個經銷商那里去了，至於經銷商發到哪里，就不知道了。發生事故以后，有時會追不回來，尤其賣到特別基層的藥物。藥品生產要有追蹤性，信息記錄得越全，追蹤性越強。基本藥物很快要實行電子條碼制度，企業系統和藥監系統是連著的，每出一盒藥，藥監系統就知道這盒藥賣到哪兒了。當然，電子條碼管理也使企業相應增加了一些成本。 質量控制與質量保證章節，增加了變更控制和偏差處理，糾正和預防措施和產品質量回顧分析也是這次增加的，這幾個方面交叉在說一個詞：質量風險管理。這是以前沒有強調的。 怎么進行偏差處理，要和風險相對應。比方，一種原料原來用A供應商，現在打算用B供應商，那么就要進行分析和試驗，變更后對產品質量的穩定影響大不大。如果影響大，要追加一些試驗，以保證和原來的質量保持一致。在質量管理過程中，所有的工作要和質量風險一致。 孫良說，軟性管理，需要投入人力，也需要投入一部分財力去做，但這個不像硬件投入能夠估算出來。軟性管理雖然比較好做鬼，但新版使得做鬼的成本大大加大。 "我就是揚子江集團的質量受權人。"梁元太說，推行新版如果是真正地與國際接軌，那還是有難度的，不是每家都能做到的。主要難度是成本，藥價在降低，生產過程中的成本卻增加，勢必造成企業不愿意按照標準做。 先聲藥業上述負責人說，按新版要求做，對保證產品質量非常有好處，與歐美差距大是不利的；提高上去，對中國醫藥企業是好事。至於人員的培訓，因為有3年的緩沖期，對大多數企業也不至於產生很大費用。 持有質疑的業內人士也不少，現今實行的98版GMP，截至2005年3月，尚有1112家醫藥企業還在這一門檻之外，在這種情況下實施新版GMP，有多少企業將被卡在門檻之外？

超千家藥企將被兼并或淘汰 孫良說，新版GMP將提高醫藥行業的集中度，對優化醫藥行業結構有好處。征求意見稿出來后，有實力的企業在收，沒實力的在賣。 有些效益不好的企業因為標準提高太多，覺得不值得再投入，還不如賣了，因此前一陣賣藥廠的特別多，有的很便宜就賣了。而像北藥集團、上海醫藥（601607.SH）、科倫藥業(002422.SZ)、神威藥業（02877.HK）都在收購；甚至一些中小型的效益好的企業，也在雄心勃勃地想收購。 新版GMP主要沖擊的是地方小廠，目前國內制藥企業有4824家，營收不足5000萬元的占到70%以上，若不具備合格設備，預計每家企業平均需要投入500萬-1000萬元，幾乎吃掉1-2年的純利，藥監局預估，將有500家藥企因此被淘汰，但是目前有900多家藥企處於虧損狀態，所以實際被淘汰數字可能會高於1000家。新版GMP有助解決制藥業多小散亂的現狀，促進行業規範性發展，有利行業集中度提升，利好龍頭企業。對於不合規的小型藥廠，結局可能是停產淘汰，或是由大型藥企收購改造，新版GMP也將拉高行業門檻，這將造成行業更加集中，有利大型藥企的市場占有率提升，長期來看利好整個制藥行業。 本次GMP對無菌制劑要求最嚴格，該領域的龍頭企業和良性發展企業受惠將最大，中藥注射劑的神威藥業及大輸液的科倫藥業，兩家公司均有擴張計劃，在新版GMP的刺激下，公司的市場份額還將提升。新版GMP將有助於擁有優勢品牌、產品和銷售網絡的大型藥企擴大它們的市場份額，一些良性發展的、擁有好的盈利產品的中小企業也不容忽視。 梁元太介紹，揚子江打算在各個省會兼并一些企業；先聲表示也有兼并的計劃，與他們的產品線和戰略目標相吻合，正在心腦血管、抗腫瘤藥物上尋找合適的機會。先聲表示，前段時間有企業主動找上門來，上次推行老版GMP時也有企業找上門希望被收購。而科倫則在拿下河南安陽大洲藥業90%股權和浙江國鏡85%股權和廣東慶發藥業后，加緊在全國跑馬圈地；神威在2010年收購張家口長城藥業后，更加積極地尋找并購機會。新上藥并購中信醫藥和愛生醫藥，在北京設立代表處，搶占北京市場份額；華潤則將蘇州禮安吃下。 新版GMP和國際標準接軌，有助於國產藥獲得WHO及歐美等國家認可，有利於國產制劑的出口，或是被納入國際基金的采購名單。一些制劑廠家正在積極進行國際認證，如華海藥業（600521.SH）、海正藥業(600267.SH)、恒瑞醫藥、天士力(600535.SH)，等等。 揚子江去年有個固體車間通過歐盟認證，最近在簽一個合同，一年可能有兩億歐元的銷售額；先聲有個原料藥已經通過了歐盟認證，制劑也正在做CGMP認證；通化東寶也正在審請歐盟認證。 因為涉及整個行業利益博弈，新版出臺一波三折。"98版相當於1996年左右參考國外的標準，那時的標準和現在的國外標準差別非常大。在做新版前，先做了20多萬字的研究，主要是98版GMP和現行WHO及歐盟美國的CGMP的差別，看出問題很多，到底為什么要改，怎么改，等等。"孫良說。 2010年6月份，藥監局召開新聞發布會稱，新GMP馬上要出臺，然后就沒了下文。孫良說，拖延至今，是因為批下來后對行業影響太大。當初老版GMP只有3959家生產企業通過，付出了1500多億的門檻費。而新版GMP，業內人士測算，單改造空氣凈化系統一項，企業就平均需要投入100萬元左右，全國總計投入近3億元。目前國內中小規模的制藥企業大概占到90%左右，大部分中小企業年凈利潤大約是1000萬-2000萬元。要想達標，基礎條件差些的藥企投入高達數千萬至上億，這些年利潤僅過千萬的企業只怕難以承受。 孫良說，新GMP對所有藥企都有影響。大企業如果不積極應對，也會面臨關門的后果。差別是，效益好的企業，有錢有實力去做這些改造。過去這個行業一直在高速增長，現在要轉變增長模式，從速度轉到質量上和整個制造水平的提高，把標準提上來，縮小與歐美的差距。 孫良說，目前新GMP的配套政策正在做，但還沒完善，標準和配套實施的管理披露時都會下發。新老版肯定存在交叉期，很短的時間段內都實行新版GMP也不現實，過渡期內有什么相應鼓勵政策，率先認證的企業在招投標上、定價上能不能得到經濟利益的體現，這些決定了新版能不能有效地實行。 "良性發展的企業都呼吁早日出臺新標準，提高門檻，這樣有利於鞏固其競爭地位。甚至希望標準提得更高一些。未來有多少企業活下來，有多少被兼并，有多少退出不做認證，這些現在還不好統計。但有一點是肯定的，新GMP將促進由多小散低，走向大兼并大重組。"孫良說。