健亞 PMR (cilostazol)新劑型 TFDA phase III 收案 (2016 Q1/ 間接性跛行症)

健亞化療止吐貼片 今年擬申請台灣藥證 MoneyDJ新聞 2016-04-06 17:34:55 記者 蕭燕翔 報導 健亞(4130)6日參與櫃買中心業績發表會，經營團隊指出，公司定位為以短期營收獲利，支撐長期新藥開發的特色藥廠，並透過策略投資，取得與夥伴間的產品及通路合作。今(2016)年期許新劑型新藥的化療止吐貼片Granpatch，能申請台灣藥證，並於2017年取得，未來也將在每年至少維持EPS約0.5元的獲利基礎下，支撐新藥開發。健亞成立於1995年11月，當年即獲行政院國發基金投資，是第一家得到政府支持的指標型生技新藥公司，目前資本額10.08億元，主要股東包括國發基金26.54%、台灣華懋投資10.95%、維京群島華智國際6.34%、美國JP International Ventures 3.67%等。該公司三大營收動能來自新藥開發、代工服務、區域新藥與學名藥的研發與銷售，並定位為以短期營收獲利，配合長期新藥開發的特色藥廠，近年也透過策略性參股投資，取得長期產品與通路的合作。健亞2015年營收中，品牌學名藥與代工營收占比近各半，年度稅後淨利4,649萬元，每股稅後盈餘0.46元。而公司除品牌學名藥與代工業務外，最重要的還是新藥開發，其中用於抗血栓、間接性跛行症(IC)及中風的新劑型新藥-PMR，開發是以先台灣、再美國、適應症則為先IC、後中風的模式，亞太地區則與Otsuka藥廠合作。該藥2016年3月正式啟動台灣三期的臨床收案，2017年擬申請進入美國人體臨床(IND)。另個新劑型新藥-Granpatch，則用於化療止吐貼片。根據估計，全球化療止吐劑的產值大於15億美元，該開發是由健亞主導，並委託工研院合作開發，同樣是採先台灣、後美國的開發模式。公司預期，因三期臨床試驗收案人數不多，2016年有望完成並申請台灣藥證，也將同步申請美國人體臨床試驗，期許2017年取得台灣藥證。而新成分新藥DBPR108，是將用於降血糖及治療糖尿病與新陳代謝相關疾病，該案是由健亞主導並代表6家國內藥廠，與國衛院合作開發，中國市場則授權石藥集團開發，該案是在2012年第一季完成美國及台灣新藥臨床試驗申請，現正進行臨床Ib期試驗。除了新藥開發外，健亞指出，這幾年也在取得通路與產品的合作前提下，啟動策略投資。目前的策略投資，包括生產自費消耗性高階醫材的華宇藥品(15%)、中樞神經系統新藥開發的心悅(6575,9.3%)、免疫細胞治療的Medeor(4.5%)、動物疫苗的瑞寶基因(6479,0.99%)及子宮頸癌治療型疫苗的生控基因(6567,0.56%)。其中近期新投資的Medeor，健亞投資金額為100萬美元，該公司專注細胞免疫治療，是由創投教父孔繁建及生技大老劉治平等創立，首個產品Medeor101專用於腎臟及肝臟移植，其中在腎臟移植的二期臨床效果顯著，2016年將啟動美國三期臨床，健亞除投資外，也將與其合作，協助開發亞洲市場。

抗血小板藥物和Cilostazol在週邊動脈阻塞疾病的應用  2009, Vol.52, No.9(台灣醫學) 文/陳惠明 林耀東* 陳惠文** 耕莘健康管理專科學校 中國醫藥大學醫學系* 亞東紀念醫院復健科** 前言 週邊動脈阻塞疾病 (peripheral artery occlusive disease) 好發於下肢動脈血管，主要由粥狀動脈硬化 所造成，此病症人口數約占成人人口數的12到20%(1)。 而週邊動脈阻塞疾病的盛行率會隨著年齡的增加而增 加，但是大部份週邊動脈阻塞疾病病人都沒有臨床上 明顯的症狀，只有約1/3左右的病人會出現典型的跛行 表現(2)，即使病人出現跛行的症狀，疾病病程的進展仍 然十分緩慢，其中約25%的病人跛行會惡化，約5-10% 病人會出現嚴重下肢缺血，但是僅有5%病人在五年內 會因下肢壞死須接受截肢手術(3)。心血管疾病包括冠狀 動脈疾病和腦血管疾病(4)往往是週邊動脈阻塞疾病病人 最常發生的致死原因，而週邊動脈阻塞疾病愈嚴重往往代表心血管疾病愈嚴重，同時亦表示病人未來有較 高的死亡率。證據顯示，有較低的「下肢對上肢動脈收縮壓比值」之病患，會伴隨較嚴重的心血管疾病危險性，而較低的「下肢對上肢動脈收縮壓比值」之病患亦代表有較嚴重的週邊動脈阻塞疾病(5)。然而，即使週邊動脈阻塞疾病和心血管疾病的死亡率有相關連， 但是週邊動脈阻塞疾病往往被臨床工作人員所忽視，而且往往得不到對於其粥狀動脈硬化危險因子的最適當治療。週邊動脈阻塞疾病除了與心血管疾病的關聯外，對於病人的生活品質往往會有所影響，週邊動脈阻塞疾病病人的生活品質、社交活動皆會因疾病的嚴 重度而受到牽連，甚至工作勞動都會有不等程度的影響(6)。目前對於週邊動脈阻塞疾病病人的藥物治療大部分主要著重於：(1)粥狀動脈硬化的預防及治療(2)生活品質的改善(3)預防截肢的發生。此篇文章的主要目的 即是要回顧目前抗血小板藥物和 cilostazol在週邊動脈阻塞疾病的發展與應用，使讀者對於週邊動脈阻塞疾 病的藥物治療有更進一步的了解。

臨床表現及診斷 週邊動脈阻塞疾病最常見的臨床表現為跛行，所謂跛行乃指走路時兩腳或一腳會有疼痛感，病人疼痛感其大部分影響的部位為小腿肚附近，且導致病人無法持續走遠路，但休息一段時間其疼痛感會有所緩解，有時跛行亦會用腳麻或腳無力之臨床表徵來表現(7)。一旦症狀加劇導至嚴重下肢缺血時，此時會連休息都會出疼痛感，然而休息後疼痛的症狀會在夜晚加劇，且疼痛部位好發於下肢末端。理學檢查則可以發現下肢動脈脈搏減弱或消失，病肢的溫度會略低，且病肢的肌肉萎縮，腳毛消失，趾甲變厚，甚至出現下肢發紺、壞死的情況。診斷方面可由下列三種方法為 之： 1.下肢對上肢動脈收縮壓比( ankle-branchial index, ARB)：目前最常使用於週邊動脈阻塞疾病的篩選工具為「下肢對上肢動脈收縮壓比」若測出來的比值 小於0.9，則表示此病患可能有週邊動脈阻塞疾病， 其阻塞程度亦可由此項檢查的比值得知，若介於0.7- 0.9 之間為輕度阻塞，0.4-0.7 為中度阻塞，小於0.4 為重度阻塞。2.動脈血管超音波：利用高頻率，高解析度的超音波探 頭及機器，可以讓我們利用非侵襲性的方法來評估週邊動脈阻塞的位置、範圍及嚴重程度。使用血管 超音波來診斷週邊動脈阻塞疾病的準確性，相當依賴操作者本身的技術和經驗。3.動脈血管造影術：動脈血管造影為一種侵入性的檢查，它是藉由導管直接將顯影劑注入血管內，經由X光機照射顯影，而得到清楚的血管影像。動脈血管 造影術是一種極為準確的診斷工具，同時並作介入 性治療包括氣球擴張術及血管支架置放術。

抗血小板藥物的使用 抗血小板藥物用於週邊動脈阻塞疾病已有些臨床 研究提出其看法，在一個統合分析195個臨床研究，其中包括135,640個週邊動脈阻塞疾病病人，由臨床研究 證實使用抗血小板藥物可以減少心肌梗塞、腦中風或 心血管疾病的死亡將近1/4左右 (8)。目前常用的抗血小板藥物有aspirin、ticlopidine和clopidogrel，這些藥物 分別抑制血小板的活化和凝集。

Aspirin是最被廣為使用在週邊動脈阻塞疾病病人 預防心肌梗塞、腦中風或心血管疾病的死亡。Aspirin 的作用機轉為抑制環氧化酶合成酶( p r o st a g l a n d i n H cycoloxygenase)，發炎部位之胞膜磷脂會經由磷脂酶A2(phospholipase A2)催化，釋出花生四烯酸 (arachidonic acid)，再經由環氧化酶合成酶轉化成各種 PGs促使發炎。Aspirin抑制前列腺酸A2 (thromboxane A2)生成，拮抗血管收縮及血小板凝集，可預防血栓。 Aspirin使用的劑量並沒有一定的劑量，根據統合分析 研究建議使用每天75至150mg的效果和每天使用的劑量大於150mg的效果相當，而且每天使用75至150mg 的劑量會造成腸胃道不適或出血的併發症較少 (9)。 Aspirin並不會減輕跛行的症狀，但是會延遲疾病惡化，減少介入性治療的機會，甚至減少接受血管繞道 手術後再阻塞機率。

Ticlopidine為血小板凝集抑制劑(10)，其作用機轉 為ADP接受體抑制劑抑制血小板的凝集和血小板的釋出作用，延長出血時間 (bleeding time)。出血時間延長 2-5 倍，比其他抗凝血劑作用強。Ticlopidine 也會降低纖維蛋白原 (fibrinogen) 濃度和血液黏稠度，增加血液和紅血球過濾速率。使用ticlopidine 250mg一天 兩次和對照組比較結果發現，對有週邊動脈阻塞疾病病人可以減少心肌梗塞、腦中風或死亡的機率約1/3左 右，然而ticlopidine會引起骨髓抑制，2%-3%的血小板 減少症，甚至白血球減少症而導致死亡，故目前已被 clopidogrel取代。Clopidogrel亦為ADP接受體抑制劑， 抗血小板製劑可防止血小板聚集，因而降低血液凝固 血栓形成的機會，防止在動脈硬化的血管內血栓的形 成；對於高危險群週邊動脈阻塞疾病病人，我們發現 使用clopidogrel 每天75mg和aspirin每天325mg比較， clopidogrel可以比aspirin降低心肌梗塞、腦中風或心血 管死亡率約8.7% (11)。同時clopidogrel和aspirin相較而 言，並不會增加白血球減少症或血小板減少症發生機率，但是clopidogrel會引起較多的皮膚紅疹及腹瀉，相 對而言，aspirin會引起較多的胃腸道出血。單獨使用 aspirin比較合併使用aspirin和clopidogrel於急性冠心症 病患，已經被證實可以降低20%的心肌梗塞、腦中風 或心血管死亡機率(12)。同時合併aspirin和clopidogrel使 用，亦可提供週邊動脈阻塞疾病病人於置放血管支架 後，降低其血管再狹窄的機會。至於應該單獨使用一種抗血小板藥物或合併使用二種抗血小板藥物，則是 依病患的情況而決定，然而，對於所有週邊動脈阻塞 疾病病人而言，抗血小板藥物都建議必須長期服用，以減少心血管疾病的發生。

Cilostazol為 phosphodiesterase III (PDE III)抑制 劑，作用機轉為造成血管擴張及抑制血小板凝集; 在一個統合分析2 , 7 0 2個週邊動脈阻塞疾病病人使用 cilostazol後，證實可以減輕病人跛行的症狀，同時可增加病人可行走的距離 (13) ; 一般而言，cilostazol的使用最佳劑量為100mg一天兩次，比使用50mg一天兩 次而言，可以提供更好的症狀緩解，然而對於減少減緩週邊動脈阻塞疾病的惡化，並無足夠的臨床佐証， 同時對於是否會產生心血管疾病的保護作用亦未明。此外，因為cilostazol是一種PDE Ⅲ抑制劑，其他同類 的PDE Ⅲ抑制劑，如milrinone等，已被證實會增加 嚴重心臟衰竭病人(通常為New York Heart Association classⅢ或Ⅳ)的死亡率，雖然沒有直接證據顯示使用 cilostazol會增加週邊動脈阻塞疾病病人的死亡率，然 而使用cilostazol的病人會增加心跳速率和引發心室早 期收縮，而這些症狀都是PDE Ⅲ抑制劑會產生的副作 用，因此對於嚴重心臟衰竭的病人，臨床上並不建議 使用cilostazol。

結 語 患有週邊動脈阻塞疾病病人，常因跛行影響其 生活作息，進而導致生活品質下降，嚴重者會侵犯下 肢，導致下肢壞死 ; 若侵犯下肢導致下肢壞死時，則 必須面臨截肢的命運，抽菸、高血壓、糖尿病、高血 脂、粥狀動脈硬化皆為造成週邊動脈阻塞疾病的危險 因子，因此，預防產生週邊動脈阻塞疾病的危險因 子，才能阻斷週邊動脈阻塞疾病的惡化，而使用抗血 小板藥物，除了減緩粥狀動脈硬化外，也可以減少心 肌梗塞、腦中風的發生，且可減少心血管疾病的死亡 率，而cilostazol則可減輕週邊動脈阻塞疾病病人跛行 的症狀，進而改善生活品質，然而在患有心臟衰竭的 病人，cilostazol則必須謹慎使用。 致謝：本研究經費來源由耕莘健康管理專科學校 校內專題研究計畫(CTCN-95-10)所提供，謹致謝忱。

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