A咖 (厲紅元 教授/王樹森 教授/劉慧 教授/宋振川 教授) 分享 年輕有生育要求 乳腺癌患者治療: ovarian function suppression (OFS)重要性

大咖齊聚，圓桌共話早期乳腺癌的內分泌治療及卵巢功能保護 2018-04-26來源：腫瘤資訊 2018年3月31日，第十四屆阿斯利康乳腺癌內分泌治療高峰論壇在武漢成功召開。本次大會的主題為"臻全程 得芳華"，國內眾多頂級乳腺癌專家共聚一堂，傳遞與分享乳腺癌內分泌治療的前沿資訊。非常榮幸邀請到四位國內乳腺癌領域專家：來自重慶醫科大學附屬第一醫院厲紅元教授、中山大學腫瘤醫院王樹森教授、河南省腫瘤醫院劉慧教授和河北醫科大學第四醫院宋振川教授共同探討早期乳腺癌內分泌治療及卵巢功能保護的相關話題。厲紅元教授：今天有幸請到中山大學腫瘤醫院的王樹森教授、河南腫瘤醫院的劉慧教授、河北醫科大學第四醫院的宋振川教授一起來討論有關乳腺癌的內分泌治療問題。2017年聖安東尼奧會議上報導了最新的SOFT和SOFT/TEXT研究結果，請幾位教授談一下對這兩項研究及臨床實踐的體會。基於SOFT研究8年的隨訪結果，總體人群從OFS+AI/TAM治療中取得顯著的DFS獲益。請問這個結果對於臨床實踐有何影響？王樹森教授：SOFT研究探討了卵巢功能抑制在乳腺癌輔助治療中的價值，以及此時芳香化酶抑制劑的地位。卵巢功能抑制是最早的乳腺癌內分泌治療手段，100多年前就有通過切除卵巢來治療乳腺癌的例子。因此它在晚期乳腺癌中的價值毋庸置疑。對於絕經前期乳腺癌患者給予OFS，是目前公認的標準治療。但對於絕經前的早期乳腺癌輔助治療中其價值究竟如何，過去20年中很多研究都在探討。最近幾年隨著SOFT和TEXT研究5年、8年隨訪資料的不斷更新，使我們對於OFS在輔助治療中有更加清晰的認識。5年隨訪資料明確顯示對於中高復發風險的患者在標準TAM基礎上加上OFS會改善DFS。但對於整體人群而言，TAM+OFS僅在數值上有1.9%的改善，並無統計學意義的提高。2017年聖安東尼奧會議上公佈的8年隨訪資料的結果和5年結果一樣，對於中高復發風險、接受化療、年輕的患者能夠明顯改善5年生存。8年隨訪結果證實對於總體人群，包括47%未接受化療、低危的患者，OFS的加入能夠提高輔助治療療效。於是我們能夠提出疑問：對於相對低危風險的患者是否需要進行此類干預？臨床中我們也經常遇到相對低危患者，在5年之後仍然出現復發轉移，存在遠期復發風險。研究資料顯示接受化療的患者5年DFS有3.2%的提高，這只是部分人的資料。對於整體人群而言，全部選擇OFS顯然不合適，相當一部分患者單純使用他莫昔芬的療效非常好。未來的研究方向需要結合一些臨床和分子指標， 篩選出後期較高復發風險的患者進行干預。 我在臨床實踐中也會根據這些研究結果做一些治療策略上的改動。目前臨床上我們認為中高危人群應推薦OFS，而低危人群是否進行OFS，應個體化看待。厲紅元教授：幾位專家觀點基本一致：對於中高位患者，循證醫學證據證明使用OFS +AI/TAM沒有問題。目前關鍵在於低危患者如何進行選擇，需要進一步研究證實，或者根據一些指標來做判斷，使患者得到更好的獲益。SOFT和TEXT研究聯合分析比較了在OFS基礎上加上AI是否優於他莫昔芬，8年隨訪結果也做出很好的解答。我們如何看待這兩項研究的結果對於臨床實踐的指導？劉慧教授：對於絕經前激素受體陽性患者輔助內分泌治療來說，當考慮使用OFS時，是聯合AI好還是他莫昔芬好？之前是有一定困惑的。因為在絕經後女性的輔助內分泌研究當中，已經證實AI的療效優於他莫昔芬。但在絕經前的患者中使用OFS人為的將這部分患者轉化為絕經後的狀態，是不是AI的療效也應該優於他莫昔芬？正是基於這樣的假設才有了後續的這些研究。前期ABCSG12研究的結果是陰性的，並未證明OFS基礎上聯用AI的效果優於聯合他莫昔芬。所以在TEXT和SOFT聯合分析結果出來之前，我們對於絕經前的患者給予OFS之後，是不是一定要聯合AI其實是有疑慮的。當時可能更多推薦OFS聯合他莫昔芬。但在2014年TEXT和SOFT聯合分析隨訪5.7年的結果明確提示OFS聯合AI顯著優於聯合他莫昔芬。2017年聖安東尼奧會議中發佈8年的隨訪資料，隨著隨訪時間的延長，OFS聯合AI比聯合他莫昔芬有著持續顯著的DFS獲益。從而進一步肯定絕經前女性中應用OFS聯合AI的療效。基於這些結果，指南及專家共識都推薦對於年輕、高危患者首選OFS聯合AI。儘管SOFT研究證實OFS聯合他莫昔芬優於單藥他莫昔芬，但對於這部分人群的界定不明確。所以目前臨床上使用OFS時可能AI為首選。如果有其他顧慮，例如經濟方面或藥物不良反應方面，也可以選擇聯合他莫昔芬。厲紅元教授： 目前乳腺癌標準的內分泌治療是5年，之前的ATLAS研究顯示他莫昔芬延長到10年還在發揮效果。如何看待輔助內分泌治療5年之後的復發風險？對於哪些患者需要建議延長AI的治療？宋振川教授：乳腺癌患者存在兩個復發高峰，第一個高峰在術後兩到三年，因為目前標準內分泌治療為5年，所以這個問題能夠得以解決；第二個高峰是術後七到八年，5年的內分泌治療遠遠不夠。MA.17R研究和NSABPB42研究的結果證實5年治療之後再給予5年AI，DFS和BCMI有所提高。從IDEAL和ABCSG-16研究來看，兩年/兩年半的AI延長與5年相對比為陰性結果。因此給予5年內分泌治療之後再使用AI延長2-3年是可行的。若患者耐受性好，延長到5年最好。厲紅元教授：CBCS2017版本推薦延長AI為2-3年，但NCCN指南則是5年AI的延長。所以還需要更多資料的證實，或者根據患者的情況具體分析，究竟延長兩年半、3年還是5年。王樹森教授：臨床工作中需要考慮三個問題：第一，是否需要延長？如果初始分期較晚，淋巴結轉移數目較多，儘管5年處於無病生存狀態下，後期復發風險仍然比淋巴結轉移陰性的患者高。由這些高風險因素決定是否需要延長治療。第二，患者是否敏感？目前要看ER、PR表達狀況。表達率較高則適合內分泌治療，表達率較低者對內分泌治療不敏感，不太提倡內分泌治療。第三，是否耐受？患者已經接受5年內分泌治療，要評估目前心血管系統及其他方面是否產生併發症，對可能的結果進行權衡，再決定是否需要延長內分泌治療。劉慧教授：目前從循證醫學證據上來說，並沒有I類證據提示5年AI治療之後繼續延長AI能夠給所有的患者帶來獲益。但在臨床當中有很多患者存在長期復發風險，這是考慮延長內分泌治療的基礎。之前的研究結果儘管不一致，但均提示對於淋巴結轉移4個以上的高危患者，似乎更應該考慮延長內分泌治療。但是延長多久更為合適，有一些研究對此進行了探討。DATA研究，IDEAL研究以及ABCSG-16研究探討了不同延長時間的區別。無論是3年和6年的對比，還是2.5年和5年的對比，還有今年的ABCSG-16研究的2年和5年的對比，目前都是陰性結果。所以在臨床實踐當中，如果考慮到患者需要延長AI治療，我們可以進行推薦。如果患者的耐受性很好，則可延長到3年或5年。如果患者的耐受性較差，或在治療過程中出現毒副反應，延長2-3年也可以考慮。應該根據具體情況隨時進行調整。厲紅元教授：年輕、有生育要求的乳腺癌患者可能對卵巢功能保護的要求更高。卵巢功能抑制後除了生育以外，還有全身的一些生理機能的下降，對女性患者的身心的健康也是一大創傷。在臨床實踐當中，哪些接受輔助化療的患者可以同時加卵巢功能抑制藥物來保護卵巢功能？王樹森教授：我在臨床工作中會對三類人群使用卵巢功能抑制藥物：第一類人群就是年輕、有生育意願的患者，在化療前會向這些患者推薦。對於有生育意願的患者，標準治療是要和生殖科探討是否需要、或願意進行卵泡凍存或胚胎冷凍等標準保留生育能力的措施。如果患者不能或者不願意進行標準措施的話，我會推薦在化療期間使用藥物來進行卵巢功能相應的保護。這裡要特別強調在化療前一周使用，而且在化療整個期間持續使用。無論是激素受體表達狀況如何，對有生育意願的患者，我都會建議給予短期的卵巢功能保護。第二類對於沒有生育意願的、激素受體陰性的患者。激素受體陰性的患者在接受細胞毒藥物化療以後，有較高的卵巢早衰的發生率，而卵巢早衰會影響患者遠期或近期的生活品質，而且可能影響其它的器官狀況，例如對心血管系統產生不良的影響。對於這部分激素受體陰性、絕經前的患者我也會推薦進行短期的卵巢功能保護措施。第三類人群對於激素受體陽性的、沒有生育意願的，目前僅是選擇性的推薦，推薦力度不強。總的來說對三類人群的推薦是稍微有些區別的。

厲紅元教授：無論是受體陽性或受體陰性，如果有生育要求就可以用；但是對於沒有生育要求的患者就得仔細考慮到底從哪一方面獲益更多。我們主要討論了四方面問題：第一，關於OFS的使用價值。在OFS的基礎上無論是加AI還是加他莫昔芬，都會帶來生存的獲益。中高危患者選擇OFS + AI/TAM毋庸置疑；對於低危患者，可能要根據患者的不同情況來選擇是否加OFS。第二，在OFS基礎上加AI好還是加他莫昔芬好。目前的資料已經證明在OFS基礎上加AI優於他莫昔芬。第三，5年的內分泌治療結束以後，是否要用AI來延長，延長多久。我們要結合患者具體情況來決定，除了腫瘤本身以外還要考慮耐受性，是不是適合，患者的依從性等等。至於是2年好、3年好還是5年好，需要更多的循證醫學證據來證明。第四，關於卵巢功能的保護。大家已經達成共識，對於年輕、有生育要求的，無論受體陽性/陰性，都可以加OFS。對這部分患者進行的保護還包括卵子的保存等。尤其對於受體陰性的患者，POEMS研究也已經證明如果有生育要求的患者短期內使用OFS確實對卵巢功能有一定的保護作用。