大數據分析抗老化: Calico 及 HLI（Human longevity incorporated）

「抗老化」的潛力商機，數位巨擘紛紛投入 作者 YAP KUO | 發布日期 2018 年 09 月 16 日 只要是人總會老，且老化是造成許多慢性疾病及癌症主要因素，因此若能減緩老化速度，將可減少許多病痛發生。就國家整體醫藥衛生而言，減緩國民老化將能有效降低整體醫療費用支出；對個人而言，則能帶給自己更長久的歲月，得以奉獻心力、享受人生。尤其在全球人口持續朝高齡化邁進之際，如何使人邁入老年時仍保有健康的身體，早已成為各國醫藥研發的重要課題。 已開發國家中，主要的死亡原因皆為老化相關疾病，如心血管疾病、神經退化、癌症等。由於這些「老化相關疾病」（aging-related disease）與老化進程有極高的相關性，抗老化科學研究背後所蘊藏的利益無疑非常巨大。根據一項醫藥衛生與人口壽命模型的推估，在美國若延緩老化、延長每個人的壽命 2.2 年，50 年內將減少 7 兆美元醫療費用支出；若將相同資源投注於對抗單一疾病（如癌症），效益就非常有限。臉上的皺紋、頭上的白髮、體力變差或胃口變小了，隨著年齡增長這些老化的徵兆會一一出現。已知有許多因素會左右老化的速度，如基因組成、精神壓力、生活習慣等都有影響。然而在這些外部的徵兆出現之前，細胞內部早已發生許多難以恢復的傷害了。生活環境的周遭及飲食裡時刻存有許多傷害細胞 DNA 與蛋白質的有害物，如紫外線、自由基及有毒物質等。當這些外來刺激造成的傷害大於細胞自我修復的能力，細胞內永久的傷害就此產生，小小的傷害一點一滴日積月累，最後就呈現出人們肉眼能感受到的老態。雖然過去抗老化產業常給人一種不科學、心理安慰的印象而未能蓬勃發展，然而近來許多科學突破已讓一些新興生技公司擄獲如 Google 等巨型企業的心，願意給予巨額資金挹注（註）。以下整理現行之抗老化策略及美國相對應的具代表性新興生技公司。

美國新興之抗老化相關生技公司 以藥物調節抗老化關鍵機制 如同治療其他疾病，以藥物對抗老化是最直接也極其廣泛研究的一種策略。最著名的研發例子有：以「白藜蘆醇」活化 SIRT1 及以「Rapamycin」抑制 TOR 活性，這些藥物在實驗室都已證明能延長小鼠的壽命。諾華大藥廠（Novartis）進行的一項小型臨床試驗顯示，年老受試者服用 Rapamycin 後免疫功能獲得改善。由於 Rapamycin 的副作用也不小，因此他們正積極研發較無副作用的 TOR 抑制藥物。除了諾華，Mount Tam Biotechnologies 公司也從事 Rapamycin 衍生藥物的開發研究。關於白藜蘆醇與抗老化的新聞 2008 年已轟動一時，當年葛蘭素史克藥廠（GlaxoSmithKline，GSK）以 7 億 2 千萬美元代價買下研發白藜蘆醇抗老化功效的 Sirtris 公司。然而白藜蘆醇的熱潮近年有冷卻趨勢，因為許多動物實驗結果令人質疑白藜蘆醇延長壽命的功效。Sirtris 公司的例子證明，抗老化的生技公司能在極短時間爆炸性成長，並為公司創辦人及早期投資者帶來龐大的財富，但 Sirtris 公司後續的發展結果卻也傷害了其他新興的抗老化生技公司，不少投資人態度轉趨保守觀望。具「抗氧化」能力的營養補充品則是有「歷史性」的抗老化產品，多年來人們都相信抗氧化就能減緩老化速度。但由於一直缺乏強有力的實驗證明確實能減緩人體老化的速度，因此僅少數新創生技公司專注研發抗氧化藥物對抗老化。其中較具代表性的是成立於 2005 年的 Antoxis 公司，開發的 Proxison、Oncamex 藥物分別具抑制粒線體異常所產生的氧化壓力、調節粒線體氧化還原狀態的功效。細胞染色體的兩端有稱為「端粒」（telomere）的構造以保護染色體完整性，但細胞每分裂一次端粒的完整性就會喪失一些。當端粒因細胞多次分裂受破壞後，細胞就會進入老化狀態，再也無法分裂。可想而知，當幹細胞老化時修補、再生能力將蕩然無存。曾有實驗證明，若能維持小鼠體內端粒完整性，可增加壽命長度多達四分之一，同時又不增加發生癌症的機率。Sierra Science 公司已篩選了 25 萬種化學物質，希望找到有效保護端粒的藥物，他們開發的端粒保護藥物 TAM-818 已用於保健食品和保養品。人體的老化是因為體內「老化細胞」（已不能正常分裂、更新）累積過多所致，因此若能清除這些老細胞就有機會減緩老化。一家以此為研究方向的生技公司 Unity Biotechnology，已獲得包括亞馬遜創辦人傑夫‧貝佐斯等投資人，超過 1 億美元投資，朝向將此策略實際運用於對抗老化的方向。

以大數據分析尋找影響老化的因素 大數據分析能對抗老化的信心源於矽谷高科技產業持續 40 年的蓬勃發展，因此創投資金願意投資大數據分析研究老化及長壽科學（longevity science）領域。在這個領域引領風騷的公司包括 Calico 及 HLI（Human longevity incorporated，人類長壽公司）。Calico 源自 Google 旗下「登月」計畫（Moonshot Projects），企圖由 DNA 序列等大數據分析結果，增進人們對壽命長短如何調控等基本生物原理的知識。即使這樣的努力究竟能否實現為延長人類壽命的治療或藥物仍是未知數，該公司已與 AbbieVie 公司組成市值超過 15 億美元的聯盟，共同研發抗老化藥物。HLI 創辦人是建立人類基因組賽雷拉公司的 Craig Venter。HLI 公司較專注於建立資料庫本身，不偏重分析資料。他們目標是建立綜合多種高通量分析的資料庫（基因序列、RNA 序列及微生物菌相），和相對應的詳細的個體生理數據。

青年人的血液 早在 1950 年代就有動物實驗證實，給予年老的小鼠輸血年輕小鼠的血液後，牠們的器官功能會恢復年輕且更長壽，後續也有實驗證明年老小鼠的大腦功能亦被活化。基於上述研究發現，一家由史丹佛大學技術轉移的 Alkahest 生技公司，計劃嘗試以年輕人的血液來治療阿茲海默症的病患。成立於西班牙加泰隆尼亞的國際血液製品領導品牌 Grifols 公司投資了 Alkahest 公司 4 千萬美元。此外，一間名為 Ambrosia 的新創公司，只要客戶付 8 千美元就可提供 1.5 公升來自 25 歲以下年輕人的血液。該公司宣稱客戶輸送年輕血液後一個月內都有感覺「身體變好了」。

幹細胞與再生醫學 使用幹細胞修補人體器官的損傷或治療疾病稱為再生醫學，運用範疇十分廣泛，有少數幾家公司專注於研發利用幹細胞來治療老化相關的病症。Centagen 公司的目標是：藉由活化年老者自身的幹細胞活力以恢復自我修復能力；RepliCel Life Sciences 則專注於以幹細胞修復受損韌帶、皮膚等組織。

研發抗老化治療的挑戰 先前所提的 Sirtris 公司，起初雖然受投資者青睞，後來並未端出符合當初勾勒的抗老化產品。但令人意外的是新興的抗老化生技公司仍如雨後春筍接連成立。背後的原因包括不斷成長的高齡人口、新發現的抗老化策略及創業家過人的自信心。然而不確定性始終存在，以下列舉幾點關於抗老化產品研發的不確定性。

人類不等於「大」鼠或「大」蟲 科學家在實驗室運用模式動物（線蟲、小鼠、果蠅等）進行老化研究雖已獲得許多重要的發現，但是人類與這些「小」生物之間終究不能劃上等號。尤其最近關於人類長壽基因的分析研究證實，先前動物身上影響壽命的基因 IGFR，在人類身上卻不重要！因此後續研究結果若陸續推翻於小生物身上關於抗老化的研究發現，而使投資付諸流水也不無可能。您是否會想，為何不運用演化更接近人類的動物（如狗、靈長類動物）進行抗老化研究？一方面這樣會引起更嚴重的人道問題，另一方面實驗所需投入的經費與時間都將數倍增加。

影響老化的基因為數眾多 估計在模式動物體內影響壽命的基因超過 2 千個，已知能延長這些動物壽命的藥物超過 400 種。由於資料庫內容愈來愈豐富，大數據分析持續發現新的老化相關基因，但如何選擇有效的藥物（或療法）於臨床試驗驗證確實在人體有效，才是最大的困難處。醫療科技產業的門檻之一是需要通過長期的臨床試驗，當結果確實有效後還要經由政府部門嚴格審核，最後才能上市獲利。臨床試驗常要數年持續觀察，因此是非常昂貴的程序。而老化過程不若多數疾病快速，臨床試驗所需觀察時間又更漫長，儘管高通量的分析技術提供數以千計可能延長壽命的標的，臨床試驗驗證這些抗老化方法的能量仍有待提升。

返老回春的藥物（或治療）較適合臨床試驗 由於人類老化現象是漫長的過程，想以臨床試驗證明藥物有延緩老化功效，勢必需要觀察很長一段時間；此外科學家尚未掌握有效、客觀衡量人類老化程度的生物標記（biomarker）。相反的，以年輕血液或清除老化細胞的藥物，達到返老回春效果的臨床試驗，門檻就低了許多：試驗時間較短，且評估該治療是否有回春效果亦相對單純。因此以返老回春為出發點的藥物（或治療），更能吸引投資者青睞。

結語 全球數以千計的生技新創公司僅有極少數公司能實質獲利。歷史經驗指出，每 5 千種新研發藥物，只有一種能通過層層考驗核准上市，其中又僅有三分之一能回收研發經費。以此比例推想，5~10 年後本文所提到的公司若還能活躍於業界，反而是件令人驚訝的事情。投資新藥研發生技公司通常要抱著血本無歸的心理準備，但若押對寶則就是擁有了金雞母。