(Immunity封面) 湖南師大翟宗昭組發現天然免疫通路在腸道上皮脫落中的關鍵作用 藥時代2018-05-14 作者 BioArt動物腸道上皮不僅是消化吸收的場所，也作為機體的第一道防線發揮著重要的屏障功能。持續的幹細胞分裂分化以及腸上皮細胞脫落構築了高度動態性的腸道上皮。據估計，人體小腸每天脫落上皮細胞可達數百億個【1】。異常的上皮細胞脫落破壞腸道屏障完整性，是腸道炎症發生的根本原因。然而，啟動腸上皮細胞脫落的信號途徑目前還不清楚。5月8日，湖南師範大學生命科學學院翟宗昭課題組與瑞士洛桑聯邦理工大學Bruno Lemaitre教授合作在Immunity雜誌線上發表了題為"Cell-specific Imd-NF-κB responses enable simultaneous antibacterial immunity and intestinal epithelial cell shedding upon bacterial infection"的研究論文，揭示果蠅Imd/NF-κB天然免疫信號通路（與哺乳動物TNFR通路在組成上高度相似）不僅控制抗菌肽的產生以清除侵染細菌，同時也是細菌感染導致的腸上皮細胞脫落所必須的。該發現為全面認識天然免疫通路的細胞功能以及調控腸道上皮細胞脫落和更新的分子機制提供了新見解。據悉，該論文被選為5月15日正式出版的Immunity雜誌的封面論文。
即將正式出版的Immunity論文封面 果蠅作為重要的遺傳學模式生物，已為發育和天然免疫機理方面的研究做出了突出貢獻。Bruno Lemaitre教授作為第一作者于1996年前後發表在Cell、PNAS上的三篇論文利用果蠅系統通過遺傳方法率先揭示了一個當時命名為Imd（哺乳動物RIP1）的未知突變所定義的信號通路以及Toll受體信號通路 （哺乳動物Toll-like receptor） 在天然免疫識別中的關鍵作用【2-4】。這些工作基本搭建了當代無脊椎動物天然免疫研究的框架，利用遺傳手段研究天然免疫的成功也開啟了隨後天然免疫研究爆炸式的發展，推動了哺乳動物相關研究，為其當時合作導師Jules Hoffman獲得2011年諾貝爾生理或醫學獎鋪平了道路。（然而師徒關係不好，2011年諾獎宣佈後Bruno Lemaitre通過網站http://www.behinddiscoveries.com/表達了對Jules Hoffman的不快，並試圖還原給讀者科學發現當時的真相，有興趣可以初步瞭解一下。BioArt在適當的時候將會推出詳細的專題文章討論此事。) 與哺乳動物腸道上皮構造方面的相似性也使得果蠅成為研究腸道上皮更新的理想模式。之前結果已經建立起了"腸道上皮細胞－幹細胞"的回饋調節機制，即損傷的上皮細胞通過分泌生長因數等來促進幹細胞的分裂，進而修補上皮損傷以維持腸道屏障完整性【5】。果蠅JAK/STAT通路的配體Upd2和Upd3屬於這一類分子。在最新的這項研究中，研究人員推測，啟動生長因數在受損細胞中表達的轉錄調控機制很可能同時也是導致上皮細胞脫落的原因。帶著這個假設，通過構建報告基因轉基因品系，作者首先解析了upd2基因的順式調控元件並鑒定出一個約200bp的可被細菌感染啟動增強子序列。序列分析發現了NF-κB和AP1位點；進一步研究確證了免疫通路Imd/NF-κB和應激通路JNK在調控該增強子啟動以及腸上皮細胞脫落中的關鍵作用。有意思的是，抗菌肽的表達和上皮細胞脫落兩個受Imd信號通路調控的宿主防禦機制，發生不同區域的上皮細胞從而保證兩個過程可以同時發生。另外，該研究發現，caspase啟動導致細胞凋亡並不是上皮細胞脫落發生所必須的，說明細胞脫落的發生是獨立於細胞凋亡的過程。該研究建立了一個在脫落腸上皮細胞特異表達的螢光報告基因，在揭示上皮免疫在細胞脫落和更新過程發揮作用的同時，也為深入研究上皮細胞脫落的分子細胞機制提供了有力的工具。 總的來說，該研究的一大亮點是在概念上的創新：通過證明免疫通路在上皮細胞脫落中的作用將上皮細胞的兩個關鍵生物過程聯繫起來。哺乳動物的研究結果也揭示TNFR和NOD-like受體免疫通路在細菌感染導致的腸上皮細胞脫落中關鍵作用【6,7】。於是，這些結果便一同暗示：免疫通路在上皮細胞更新中的作用可能在進化上是保守的。論文審稿人也一致認為這一觀念上的創新"fundamentally important"。翟宗昭博士為論文第一作者和第一通訊作者。Bruno Lemaitre教授為文章的senior author。
參考文獻：1./Bullen, T.F., et al., Characterization of epithelial cell shedding from human small intestine. Lab Invest, 2006. 86(10): p. 1052-63.2、Lemaitre, B., Kromer-Metzger, E., Michaut, L., Nicolas, E., Meister, M., Georgel, P., ... & Hoffmann, J. A. (1995). A recessive mutation, immune deficiency (imd), defines two distinct control pathways in the Drosophila host defense. Proceedings of the National Academy of Sciences, 92(21), 9465-9469.3、Lemaitre, B., Nicolas, E., Michaut, L., Reichhart, J. M., & Hoffmann, J. A. (1996). The dorsoventral regulatory gene cassette spätzle/Toll/cactus controls the potent antifungal response in Drosophila adults. Cell, 86(6), 973-983.4、Lemaitre, B., Reichhart, J. M., & Hoffmann, J. A. (1997). Drosophila host defense: differential induction of antimicrobial peptide genes after infection by various classes of microorganisms. Proceedings of the National Academy of Sciences, 94(26), 14614-14619.5./Jiang, H., et al., Cytokine/Jak/Stat signaling mediates regeneration and homeostasis in the Drosophila midgut. Cell, 2009. 137(7): p. 1343-55.6./Piguet, P.F., et al., TNF-induced enterocyte apoptosis in mice is mediated by the TNF receptor 1 and does not require p53. Eur J Immunol, 1998. 28(11): p. 3499-505.7./Sellin, M.E., et al., Epithelium-intrinsic NAIP/NLRC4 inflammasome drives infected enterocyte expulsion to restrict Salmonella replication in the intestinal mucosa. Cell Host Microbe, 2014. 16(2): p. 237-48.
研究組介紹和招聘資訊：翟宗昭，博士，1983年生於河北。2004.09-2012.03作為聯合培養博士，在中科院動物研究所、德國馬普學會發育生物學研究所和德國海德堡大學學習。2012.08-2017.05在瑞士洛桑聯邦理工大學（EPFL）進行博士後研究。隨後加入湖南師範大學生命科學學院，被聘為"瀟湘學者"特聘教授。目前以第一作者／通訊作者身份在Immunity (2018)、Nature Communications (2015)、PLoS Genetics (2012、2017) 等國際學術雜誌發表論文8篇。2013-2015年獲得歐盟第七框架研究計畫"瑪麗居裡基金"支持，回國後入選第14批國家"千人計畫"青年項目，並獲得湖南省傑出青年基金資助。實驗室位於湖南師範大學生命科學學院，依託印遇龍院士領銜的動物營養與人體健康研究團隊，使用模式生物（果蠅、小鼠）和經濟動物（豬）從事腸道幹細胞、腸道上皮更新、天然免疫以及動物營養方面的研究工作。因發展需要，本研究組目前招收各個層次的研究人員（研究助理、博士後和副教授；同時歡迎優秀考生報考研究生），歡迎有志於從事動物腸道研究的人員聯繫加入，個人材料請發送至zongzhao.zhai@foxmail.com
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