基因药欧洲获准上市 基因产业冷冻十年再热 发布时间：2012-9-5 来源：药品资讯网信息中心 随着基因治疗药物即将在欧洲获准上市，将会有更多大药企开始关注基因治疗领域的进展和项目合作西方世界第一个基因治疗药物有望不久之后在欧洲获准上市。日前欧洲监管机构建议批准由荷兰uniQure公司研制和申报的基因治疗药物Glyber。该药以AAV为载体，向患者体内注入LPL基因，适应症是严格限制脂肪饮食却仍然发生严重或反复胰腺炎发作的脂蛋白脂酶缺乏症（LPLD）。欧洲药品管理局（EMA）通常会支持来自药品监管部门的推荐。此前EMA已3次拒绝Glybera的新药上市申请，导致uniQure公司的前身阿姆斯特丹分子治疗公司破产。值得庆幸的是，投资者很有眼光，公司很快完成重组，设立了新的uniQure公司。熬过黎明前的黑暗，坚持到最后，uniQure公司终于等到了好消息。
遇冷十年 基因治疗是上世纪80年代就开始研究的治疗手段，鼎盛时期曾有数百项临床试验，科学家们试图通过向患者体内输送合适的遗传物质，纠正或取代功能基因缺陷或无功能基因，从而治愈因基因缺陷引起的疾病。这方面的研究开发在上世纪90年代非常热门，但由于1998年在宾州大学医学院的临床试验出现死亡事件，使得美国基因治疗项目先后在1999年和2003年被暂停或暂缓审批，投资者也纷纷撤离这一领域，基因治疗一度陷入非常悲惨的低谷。目前基因治疗与30年前刚刚掀起各方争抢的的热潮情形不同，其投资被冷落了好多年，大公司也逐渐淡出这一领域，直到近几年才有所恢复。投资者在经过仔细调研后，发现一些有价值的项目，在治疗稀罕疾病和遗传疾病方面很有潜力。EMA和FDA在审核基因治疗项目也充分考虑到这一点，给予网开一面的支持。EMA和FDA的主要担心是，还没有足够的数据证明基因治疗药物的安全性和有效性，虽然成功个案不少。在这种大环境下，基因治疗很"受伤"，不断冒出的负面消息，让涉足基因治疗药物的投资者和药厂蒙受巨大损失。有统计数字表明，做过基因治疗药物开发公司风险投资的机构，几乎没有不遭遇投资损失或经历大起大落。伤心输钱的结局令许多投资者不再碰基因治疗项目和公司。但是，也有一些有前瞻眼光的投资者没有放弃，择机果断投入几家基因治疗公司。在过去几年，基因治疗的开发有反弹和提速，尤其是从2010年起，一些基因治疗研究结果重新燃起投资界的希望和产业界的兴趣。假如此次基因治疗药物获得EMA首次批准，将成为欧美主流市场上的"强心针"。过去只有中国于2003年批准过基因治疗药物，而西方市场上一直没有获准上市的基因治疗药物。随着Glybera获得市场准入证，作为基因治疗的发源地，欧美市场将迎来新的机遇。不过，据了解，建议批准该基因治疗药物附带强制性限制条件，uniQure必须设立信息服务平台，通过注册表跟踪患者。
新一波投资热 受利好消息激励，投资者增加了对基因治疗公司的投资兴趣和力度。美国蓝鸟生物公司最近刚刚募集了6000万美元，这轮投资者包括Shire药业企业创投等一批机构投资者。这笔资金对于正准备开始临床Ⅱ/Ⅲ期试验的这家生物技术而言极为重要。该公司的主要产品均为基因治疗药物，除了用于肾上腺脑白质退化症（brain disease adrenoleukodystroPHy，ALD）的基因治疗药物外，还有另外两个项目也将推进。公司成立至今已先后募集了1.1亿美元，现有员工40名，公司和核心技术是从稀有遗传疾病患者身上获取自体干细胞，经过基因治疗技术修饰后再注射回患者体内。这种基因治疗方法采用特制的病毒载体，借助基因输送技术，让经修饰后的干细胞进入特定位置，从而纠正基因缺失。新注入的资金将首先用于针对12～15个ADL患者所进行的临床试验，将于2013年启动，预计需要2年时间才能完成。此外，镰刀型贫血基因治疗的临床试验有可能明年启动。蓝鸟生物公司首席执行官Nick Leschly表示，现在是基因治疗的复兴期，蓝鸟生物所开发的是孤儿药，针对罕见遗传疾病，是生物技术产业界最热门的开发领域。如果临床试验进展顺利，蓝鸟生物有望在明年签署第一个与大药厂的合作协议。此轮投资者都是圈内一流的投资者，他们分别是新的投资者Deerfield Partners，RA Capital，和Ramius CapitalGroup，还有2家未披露身份的大型投资基金，大型医药公司Shire作为战略投资者也参与这轮投资。现有股东为Arch Venture Partners，Third Rock Ventures，TVM Capital和Forbion Capital Partners。
激流勇进者 其实，在蓝鸟生物公司获得这轮风险投资前，有眼光的投资者早已在基因治疗药物开发公司中做了布局。基因治疗公司在1999～2003年不断受挫之后，投资者非常少，因为多数人看不清什么时候才会出现第一只获得FDA或EMA批准的基因治疗药物。对于不确定性和风险这么大的项目，即使有革命性的成果，也只能敬而远之。基因治疗公司投资几乎都有血的教训，每家投资机构多少都会有基因治疗公司投资失败的经历，包括大药厂，如诺华投资Transgene、葛兰素投资Prosensa、辉瑞投资Protalix，这些交易都没有产生令人满意的结果。基因治疗的伟大梦想一直没能实现，多数公司和项目以失败告终。在过去的30年里，有几百项临床试验在世界各地开展，花费好几百亿美元，只有中国有项目获批上市，但市场运作并不成功。事实上，在上世纪90年代，大公司曾热衷于基因治疗产品和治疗方法的开发，有好几起大的并购涉足基因治疗领域，许多大药厂设立了基因治疗研发部，默沙东曾聘请基因治疗领域的顶级专家担任研发老总。至少数百家生物技术公司，募集大量资金，开展过数百项临床试验，但是都没有达到预期目标。随着好几起基因治疗临床事故的发生，大药厂开始撤离基因治疗领域。直到最近几年，大公司开始关注基因治疗领域。有的以企业创投名义介入，比如健赞（现属于赛诺菲），也有像默沙东公司，干脆把自己的基因治疗药物资产打包转让给生物技术公司。2011年，新成立的芬兰FKD治疗公司就是这样的幸运儿，默沙东通过技术转让，获得了这家公司的部分股权。而随着这次基因治疗药物在欧洲获准上市，将会有更多大药企开始再度关注基因治疗领域的进展和项目合作。
Gene Therapy in the EU For the first time, a EU agency recommends a gene therapy drug for commercial release in Europe. The European Medicine's Agency announced in late July 2012 that its Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) recommends Glybera for commercial release in the European Union Glybera, developed by uniQure, is designed for patients suffering from lipoprotein lipase deficiency (LPLD ), a genetic disorder. LPLD patients run a high risk of suffering from multiple pancreatitis attacks, despite dietary fat restriction. Acute pancreatitis is the most alarming symptom of LPLD. It typically starts with abdominal pain, often radiating to the back. "Restoring the body's natural ability to break down fat particles in the blood in order to prevent pancreatitis and excruciating abdominal pain suffered by patients, is what gene therapy is all about: curing disease at the genetic level," says uniQure CEO Jörn Aldag.
Preventing Excruciating Pain There is currently no cure for acute pancreatitis, the pain usually increases in severity over several hours, reaches a plateau, and then persists, sometimes for several days. The pain associated with the condition can be excruciating. Lipoprotein lipase (LPL), which is normally present in the lining of the smallest blood vessels, is the key protein involved in ensuring that triglycerides are 'unloaded' from chylomicrons. When LPL is deficient, the number and size of triglyceride-laden chylomicrons increases. It is the high concentration chylomicrons in the blood that leads to most of the signs and symptoms of LPLD.
More to Come? A confident uniQuire press release hails Glybera's recommendation by the CMP as the "first gene therapy in the Western world" which reached an important regulatory approval milestone. The Dutch biotech claims that the CHMP's recommendation is "the culmination of 40 years of research" . Technology platform can now be leveraged to find solutions for other genetic disorders. According to its website, uniQure has a product pipeline of gene therapy products in development for hemophilia B, acute intermittent porphyria, Parkinson's disease and SanfilippoB.
Using adeno-associated viral (AAV) derived vectors as the delivery vehicle of choice for therapeutic genes, the company has been able to design and validate probably the world's first stable and scalable AAV manufacturing platform. The Dutch Biotech bets on the strategy of this proprietary platform, hoping it can be applied to a large number of orphan diseases caused by one faulty gene, a disease like LPLD.
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