Cancer Cell, Volume 23, Issue 4, 464-476, 21 March 2013
Tumor cells commonly have increased glucose uptake and lactate accumulation. Lactate is produced from pyruvate by lactate dehydrogenase A (LDH-A), which is frequently overexpressed in tumor cells and is important for cell growth. Elevated transcription by c-Myc or HIF1α may contribute to increased LDH-A in some cancer types. Here, we show that LDH-A is acetylated at lysine 5 (K5) and that this acetylation inhibits LDH-A activity. Furthermore, the K5-acetylated LDH-A is recognized by the HSC70 chaperone and delivered to lysosomes for degradation. Replacement of endogenous LDH-A with an acetylation mimetic mutant decreases cell proliferation and migration. Importantly, K5 acetylation of LDH-A is reduced in human pancreatic cancers. Our study reveals a mechanism of LDH-A upregulation in pancreatic cancers.
抗癌研究斬獲"秘密武器" "抗癌概念"關注度持續提升 2013年04月19日 10:12:46來源： 中證網 隨著環境污染問題的日益嚴重，有媒體報道浙江金華蘭溪縣再現"癌症村"，自1985年至2012年底，整個村子患氟骨病的共有127人，患癌症的高達84人。一邊是癌症發病率趨于年輕化，一邊是抗癌研究獲得新突破。據報道，上海醫學院生物醫學研究院長江學者講座教授管坤良、熊躍和該院研究員雷群英率領的科研團隊，找到了腫瘤發生和惡化的"微環境"新機制，該研究有望實現胰腺癌等早期診斷。分析人士指出，基于"抗癌熱"成為當前市場的一大熱點，抗癌概念股江蘇吳中已經出現了持續的暴炒，短期涉足抗癌領域的復旦復華（600624）、譽衡藥業（002437）及海南海藥（000566）有望迎來補漲行情。
胰腺癌早期診斷有望獲得突破 據中國科技網報道，歷經三年多的潛心研究，上海醫學院生物醫學研究院長江學者講座教授管坤良、熊躍和該院研究員雷群英率領的科研團隊，終于找到了腫瘤發生和惡化的"微環境"新機制。該研究有望實現胰腺癌等早期診斷，4月16日，國際權威雜志《癌細胞》刊發了這一重要成果。"乳酸脫氫酶A"是人體內的蛋白質，也是一種能夠產生乳酸的代謝酶。在正常情況下，人體內適量的乳酸可作為能量來源的補充，但產生過多的乳酸，則對肌體有破壞作用。該研究表明，乳酸脫氫酶A在人體內大量積累後，會促使體內產生大量不該有的乳酸。而乳酸"跑出"細胞外，會制造出適合腫瘤生長的"微環境"，即幫助腫瘤細胞轉移、浸潤、侵襲和惡化，使腫瘤細胞快速增殖，對腫瘤發生、發展具有推波助瀾的破壞作用。該科研團隊歷經3年的艱苦攻關，終于率先在國際上找到了一種"秘密武器"：乙酰化修飾來清除人體內的"乳酸脫氫酶A"。據介紹，乙酰化是蛋白翻譯後修飾中的一種，乙酰化對清除體內"乳酸脫氫酶A"有至關重要的作用。雷群英介紹稱，人體細胞主要通過蛋白質來執行各項復雜任務，蛋白質被乙酰"武裝"起來後，才可以變成為人體"作戰"的士兵，針對各種不同的"戰場"，蛋白質需要配備不同的武器裝備（乙酰），才能發揮不同的作用，延續人體機能。該科研團隊發現，"乙酰化"是從根本上控制"乳酸脫氫酶A"的重要調控開關。被乙酰化的"乳酸脫氫酶A"會失去大部分的催化活性，其"破壞作用"被大大抑制，此時，體內其他輔助蛋白還會一鼓作氣地把乙酰化的"乳酸脫氫酶A"的"屍體"拖到細胞溶酶體中去降解"清除"。
每分鐘6人患癌 癌症村頻現 據相關媒體的最新消息，浙江金華蘭溪縣再現"癌症村"。由于蘭溪浩塘頭村被村邊的華東鋁業嚴重污染，自1985年至2012年底，整個村子患氟骨病的有127人，患癌症的高達84人。據悉，浙江華東鋁業股份有限公司，就是原來的蘭江冶煉廠。蘭江冶煉廠建于1958年，上世紀70年代初投入生產。其中鋁電解產生的氟化物、瀝青廢氣、鋁粉塵、工業廢水、廢渣，對自然、人居環境造成嚴重污染。浩塘頭村處于華東鋁業自然風向下風處，處于嚴重污染區域，全村常年飽受污染。根據浙江大學環境監測機構的數據表明，由于"三廢"的毒害，村裏剩余600畝土地中有200多畝良田，120多畝地已無法耕種，恢復需要上百年。據初步統計，從1985年至2012年，浩塘頭村裏患氟骨病的有127人，患呼吸係統疾病的有54人，患老年癡呆的有6人，患癌症的有84人，1995年以後患癌症致死的病例更多。事實上，我國近20年來癌症已呈現出年輕化及發病率和死亡率"三線"走高的趨勢。據相關媒體報道，全國腫瘤登記中心發布的《2012中國腫瘤登記年報》顯示，每分鐘就有6人被確診為癌症；同時，我國癌症發病呈現年輕化趨勢，包括乳腺癌、肺癌、結腸癌、甲狀腺癌等發病年齡均低于此前年齡。同時，癌種也呈現地域化特點，就地區而言，監測數據顯示城市地區的結直腸癌發病率上升速度較快，而胃癌主要集中在西北及沿海。
抗癌概念股或現補漲機會 受胰腺癌有望獲得新突破消息的提振下，近期抗癌概念已有所表現，其中江蘇吳中持續大漲，華神集團也接連拉高；接下來，預計部分抗癌股如復旦復華（600624）、譽衡藥業（002437）及海南海藥（000566）有望會迎來補漲的機會。復旦復華（600624）：復華生物醫藥產業依靠復旦大學生命科學院、復旦大學藥學院的雄厚學科優勢和人才資源，已形成了具備極強競爭力、富有特色的研發、生產、營銷一體化的經營模式。目前公司已基本形成擁有自主知識產權，以抗腫瘤、心腦血管、老年人用藥為主係列，凍幹制劑、天然藥物為特色的係列產品。公司的氟他胺片適用于前列腺癌對初治及復治患者均有效；公司的枸櫞酸他莫普芬片是2012年基本醫療藥品目錄的抗腫瘤激素類藥品。分析人士指出，此次復旦教授找到秘密武器或對公司未來抗癌藥的產業化產生有一定的帶動作用。譽衡藥業（002437）：公司注射用鹽酸吉西他濱屬于抗代謝腫瘤藥，被廣泛應用于治療胰腺癌和非小細胞肺癌，我國僅有美國禮來、江蘇豪森和譽衡藥業三家藥廠生產。公司產品于2004年獲得批文，2005年開始與美國禮來公司就專利糾紛進入訴訟，現專利糾紛制約于2009年底已基本解除，公司將在2010年全力進行市場推廣。同時，公司產品與同規格產品相比價格較低，具有很強的價格優勢。此次復旦教授發現的秘密武器有望實現胰腺癌等早期診斷,對從事于治療胰腺癌治療的公司而言無疑是一大利好。海南海藥（000566）：公司已在上海、海口建立了研發中心，未來計劃在中國北京、中國香港地區、美國組建新藥研發機構，開展單克隆抗體及其它靶向性生物藥物的研發，重點聚焦抗感染、抗腫瘤等發展潛力大的產品領域。2012年3月，董事會同意子公司海口市制藥廠與重慶賽諾簽訂藥品臨床試驗委托合同，對注射用鹽酸苯達莫司汀進行II期臨床試驗，合同總費用為1500萬元。苯達莫司汀是具有氮芥和嘌呤類似物的雙重作用機制的抗腫瘤藥物，國內尚無苯達莫司汀上市或進口。魏靜
Mutations in either TSC1 or TSC2 tumor suppressor gene cause the tuberous sclerosis complex (TSC) disease. The TSC1/TSC2 complex functions to inhibit the mammalian target of rapamycin (mTOR), which is a central cell growth controller. mTOR integrates a wide range of signals, including growth factors, nutrients, and stress conditions. Two distinct TOR complexes, TORC1 and TORC2, have been identified. These two TOR complexes phosphorylate different substrates and have distinct physiological functions. For example, TORC1 promotes translation and cell growth by phosphorylating ribosomal S6 kinase (S6K). In contrast, TORC2 phosphorylates and activates AKT, a key kinase involved in cell growth and apoptosis. We are interested in the mechanism of mTOR regulation and the abnormality of this pathway in human diseases. The second project in our laboratory focuses on the novel Hippo tumor suppressor pathway. Recent genetic studies in Drosophila have shown that the Hippo signaling pathway plays a key role in restricting organ size by controlling both cell proliferation and apoptosis. Components of the Hippo pathway are highly conserved in mammalian cells. Acting down stream of the Hippo pathway is the YAP oncogene, which encodes a transcription co-activator. Our recent studies have shown that regulation of YAP by the Hippo pathway plays a critical role in cell contact inhibition. The main focus of this project is to elucidate the physiological regulation of the Hippo pathway and to understand how dysregulation of the pathway contributes to tumorigenesis.
管坤良: 2008年5月2日，美国加州大学圣地亚哥分校药学及癌症研究中心的华人科学家管坤良教授应编辑约稿在Cell上面发表了一篇题为：Substrate Selectivity APPLies to Akt的preview，文章内容是有关细胞信号传导特异性研究前沿进展。借此机会我们有幸采访到了著名的科学家管坤良，让大家进一步了解这位博学而又谦虚的中国科学家。生物谷：管教授，很荣幸您能接受我们采访！5月2日出版的Cell上面刊载了一篇您写的preview，我们为您感到骄傲，因为能在科学界最顶级的杂志上面发表一篇综述可以说是整个科学界对于一个科学家工作和成就的认可，对此您有什么感想？管坤良：首先我要说明，我只是大学里面一个普普通通的教授。关于那篇文章我觉得我也没为科学界作出很大贡献，只是对广大学者在细胞信号转导领域工作的一个总结，想让大家更好的了解这个领域。我这篇文章没有什么重大发现和研究成果，是对以往研究的总结和前瞻，这是每个科研人员都能完成的。我经常在一些杂志上发表研究论文，杂志的编辑对我和我所作的研究比较熟悉，觉得我可以写出一篇令人满意的文章，所以这次邀我完成这篇论文。生物谷：您的确非常的谦虚，非常值得我们去学习！那您现在所进行的研究是不是关于Akt这方面呢？我发现您的这篇文章的参考文献里只有一篇是您自己的论文。管坤良：我目前的研究工作重点并不在这个方面。做科学研究并不是随意找个方向开始研究就行的。你要了解这方面目前的研究情况和对这方面的研究做一个预想，比如要得出什么结论，有什么意义。生物谷：您能不能给大家介绍一下您现在所做的研究吗？管坤良：我的研究一直是围绕细胞生物学进行的。目前我和我的同事现在的研究重点是TSC-mTOR信号通路（TSC-mTOR pathway），我们已经研究这方面7年了。生物谷：您和您的团队当初为什么要选择这个作为研究重点呢？管坤良：我先前说过我们选择一个研究方向并不是随随便便就决定的。通过研究发现TSC-mTOR pathway与癌症形成有密切关联，因此这非常值得进一步研究下去。最初我们在进行Akt的研究，这是一种蛋白激酶，它可以引起很多种癌症。这也是我为什么写那篇综述的原因，我们曾经深入的研究过Akt。但是随着Akt研究的不断进行，我们把目光集中在TSC2上面。它可以抑制肿瘤细胞，同样又是Akt的底物。这样，我们工作重点转至研究TSC2的作用机制，经过研究我们发现它可以抑制mTOR （mammalian target of rapamycin，丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶），与肿瘤细胞的形成和发育有重要联系，所以我们的现在研究是围绕这方面进行的。现在很多科学家都顺着这条道路继续研究。生物谷：7年都在进行一项研究的确需要很大的恒心和毅力！也正是这种精神和不懈的努力您才有这样的成就。俗话说一分耕耘，一分收获。没有付出永远不会得到回报。经过您这些年的研究，您能告诉我们您对癌症的看法吗？我们能不能在近几年找到治疗癌症的好方法？管坤良：我所进行的研究是癌细胞生物学方面，属于癌症基础的研究。癌症并不是一种单纯的疾病，它非常的复杂。要想在未来的几年内参透发病机理并治愈癌症是不太现实的。但是经过科学家和临床医生的不断努力，我想我们会找到更过的治疗方法。编者：在简短的采访当中，管教授的谦虚态度给我们留下了深刻印象。话语里面也流露出一个严谨科学工作者一丝不苟的态度。作为著名的华人科学家，管教授时时关切国内的广大学子，经常与高校学子交流，奉献精彩的讲座，赢得了大家的尊重。人物简介 管坤良，1963年出生于浙江桐乡，博士。现任美国加州大学圣地亚哥分校药学及癌症中心教授。Purdue大学生物化学博士；复旦大学生物医学研究院基因组研究所和分子细胞生物学实验室兼职杰出PI。1982年获杭州大学生物系学士学位。1983-1989年于Purdue大学师从Henry Weiner攻读生物化学并获博士学位，其后于该系从事博士后研究。1992-1996年任密歇根大学生物化学系的助理教授，1996-2000年任副教授，2000年起任教授，2003年至2007年任密歇根大学生命科学研究院Halvor N．Christensen教授。2007年至今任加州大学圣地亚哥分校药学及癌症中心教授。1995-1999年任国家科学基金细胞生物学组评审员，1997-2002年任期刊Journal of Biological Chemistry编委，1999-2003年为NIH评委CDF-3组成员。被美国国立卫生研究院 (NIH)、中国国家自然科学基金委员会等聘为特约评审专家。1984年获"农业协会荣誉会员"称号，1989年获Purdue"Arnold Kent Balls奖"，1998-2003年获MacArthur基金会奖，同年获美国生物化学与分子生物学协会"Schering-Plough奖"和华人生物学家协会"青年科学家奖"，2004年获密歇根大学"优秀教员奖"。长期从事信号转导、肿瘤生物学等研究，主持美国NIH多项R01基金及其它众多基金项目，在 Cell, Nature, Science, Genes & Development, Natur Cell Biology 等国际学术期刊发表论文150余篇。
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