中山大學牽頭首次構建了食管小細胞癌基因圖譜，揭示了發病機制，提供了精准治療策略 中國醫學論壇報今日腫瘤2018-05-09 2018年5月4日，《細胞研究》（Cell Research）（IF 15.6）線上發表了一項題為"The genomic landscape of small cell carcinoma of the esophagus"的研究，研究首次報導了食管小細胞癌（SCCE）的基因組圖譜，揭示了SCCE中基因組水準的改變，為更好地理解SCCE的發病機制和尋找有效治療靶點和策略提供重要理論依據。
研究背景 食管小細胞癌（SCCE）是最常見的肺外小細胞癌，占所有食管癌的1％-2.8％[1]。大多數SCCE患者在診斷後2年內死亡，中位生存期僅為8-13個月。由於SCCE發病率極低，國際上缺乏基礎和前瞻性臨床研究，又因其與小細胞肺癌（SCLC）的組織學和臨床的表現特徵類似，SCCE的治療一般採用已確立的小細胞肺癌治療策略。化療最初對SCCE有效，但大多數患者會快速發生復發或進展並在幾個月內死亡[2]。因此，臨床迫切需要更有效和精確針對SCCE的治療策略，但該基因特點的研究缺失，很大層度上阻礙了對疾病研究和治療的發展[3]。
前期工作介紹 既往的基因組測序研究揭示了兩種常見食管惡性腫瘤，食管鱗癌（ESCC）和食管腺癌（EAC）的潛在分子驅動事件，並顯示它們具有獨特的分子特徵，提示了原發食管腫瘤的異質性[4, 5]。徐瑞華教授團隊自2012年起開展了SCCE的系列研究，曾牽頭進行了國際最大宗關於食管小細胞癌的回顧性研究，首次提出了對不同分期患者的治療原則 [6]；進一步通過臨床病理研究發現了幹細胞標誌物Lgr5高表達與SCCE淋巴結轉移、晚期、對化療反應不佳和預後較差顯著相關[7]。
研究介紹 為瞭解這種致命性疾病的基因組特點，同時開發新的診斷標誌物和治療靶點，由徐瑞華教授牽頭開展了本研究，共歷時五年完成，聯合了國內來自4個省份的8家醫療或科研機構（中山大學腫瘤防治中心、華大生命科學研究院、福建省腫瘤醫院、鄭州大學附屬第一醫院、安徽省立醫院、廣東醫科大學附屬腫瘤醫院、廣東省人民醫院、揭陽市人民醫院），通過高深度捕獲測序、拷貝數晶片、和全外顯子組對55例SCCE的腫瘤組織和癌旁正常組織進行檢測，結合一系列生物資訊學分析和分子生物學實驗，在世界範圍內首次揭示食管小細胞癌的基因組特徵。在本文中，研究人員首次構建了完整的SCCE基因組圖譜，發現了8個高頻突變基因，包括5個在癌症中研究的比較廣泛的基因TP53、RB1、NOTCH 1、FAT1和FBXW7；以及3個未在腫瘤中報導過的高頻突變基因PDE3A、PTPRM和CBLN2。這3個基因在癌症中的作用尚未闡明。其中，PDE3A是3'，5'-環核苷酸磷酸二酯酶（PDES）的基因家族成員，負調控細胞中的第二信使cAMP和cGMP。其中cAMP的下游靶點蛋白激酶A，可能誘導人乳腺上皮細胞間充質向上皮細胞的轉化和腫瘤發生能力的喪失。另一基因PTPRM負調控細胞的生長和集落形成，而PTPRM的缺失可促進腸上皮細胞的惡性轉化。小腦蛋白前體蛋白2(CBLN2)在成人神經系統中表達，但其在腫瘤中的作用尚未見報道。研究還發現，細胞週期、p53、Notch 信號通路以及Wnt通路相關基因的體細胞改變積累。提示這些通路的改變可能是導致SCCE惡性進展的關鍵。其中Wnt/β-catenin通路中DVL3和上游基因的擴增、以及下游分子的表達上調，證實了該通路在SCCE中顯著啟動，是SCCE中重要的分子事件，今後需要進一步研究這一現象背後的機制。此外，研究還發現了與染色質重塑過程有關基因的顯著改變，並觀察到SCCE中與SCLC相似的體細胞基因組改變，如p53和RB1缺失以及Notch家族中的突變。其中，攜帶Notch家族基因突變的患者生存顯著差於未攜帶Notch家族基因突變的患者。此外，通過和多種腫瘤的突變圖譜和拷貝數變異圖譜對比分析發現，食管小細胞癌與小細胞肺癌相比更接近食管鱗癌和頭頸部鱗癌，提示來源於食道的小細胞癌與來自肺的小細胞癌有不同的生物學背景。這些結果提示來自不同部位的小細胞癌具有異質性，並不能被作為同一類型疾病診治。本研究揭示了SCCE的基因圖譜，發現了關鍵的基因組變異，並為更好地理解SCCE的發病機制和為這類惡性疾病患者制定更好的治療策略提供了理論基礎。
參考文獻 1.Hudson E, Powell J, Mukherjee S, Crosby TD, Brewster AE, Maughan TS, Bailey H, Lester JF: Small cell oesophageal carcinoma: an institutional experience and review of the literature. Br J Cancer 2007, 96(5):708-711.2. Brenner B, Tang LH, Klimstra DS, Kelsen DP: Small-cell carcinomas of the gastrointestinal tract: a review. J Clin Oncol 2004, 22(13):2730-2739.3. Lv J, Liang J, Wang J, Wang L, He J, Xiao Z, Yin W: Primary small cell carcinoma of the esophagus. J Thorac Oncol 2008, 3(12):1460-1465.4. Integrated genomic characterization of oesophageal carcinoma. Nature 2017, 541(7636):169-175.5. Gao YB, Chen ZL, Li JG, Hu XD, Shi XJ, Sun ZM, Zhang F, Zhao ZR, Li ZT, Liu ZY et al: Genetic landscape of esophageal squamous cell carcinoma. Nat Genet 2014, 46(10):1097-1102.6. Chen WW, Wang F, Chen S, Wang L, Ren C, Luo HY, Wang FH, Li YH, Zhang DS, Xu RH: Detailed analysis of prognostic factors in primary esophageal small cell carcinoma. Ann Thorac Surg 2014, 97(6):1975-1981.7.Chen WW, Wang F, Zhang DS, Luo HY, Wang ZQ, Wang FH, Qiu MZ, Ren C, Wei XL, Wu WJ et al: Primary small cell carcinoma of the esophagus: clinicopathological study of 44 cases. BMC Cancer 2014, 14:222.供稿| 中山大學腫瘤防治中心編輯| 賈春實 （中國醫學論壇報）
.jpg)
Posts
No comments:
Post a Comment