藥企對IDO抑制劑 (Indoleamine 2,3-dioxygenase抑制劑) 失望

羅氏宣佈終止與NewLink合作研發IDO/TDO抑制劑 藥智網2018-05-162014年瑞士羅氏子公司基因泰克宣佈將與美國生物技術公司NewLink合作開展癌症免疫療法的研究。然而，由於試驗未發現任何統計學顯著差異的改善，羅氏已開始終止與該公司在IDO/TDO（色氨酸2,3-加氧酶）抑制劑方面的合作。雙方最初於2014年10月達成協議，根據該協定，NewLink將獲得1.5億美元的預付款，並預期獲得超過10億美元的潛在里程碑付款。雙方將共同合作開發一款NewLink的抑制劑NLG919，該抑制劑通過破壞腫瘤逃避人體免疫系統的機制發揮抗癌作用。基因泰克將對該藥物未來的研發、生產及市場費用進行資助。2017年6月，兩家公司在在第53屆美國臨床腫瘤學會年會（ASCO2017）上公佈了吲哚胺2,3-雙加氧酶（IDO）抑制劑GDC-0919（navoximod）聯合紫杉烷化療一線治療轉移性乳腺癌II期臨床研究的資料。資料顯示，與紫杉烷化療相比，GDC-0919聯合紫杉烷化療在無進展生存期、總生存期、客觀緩解率方面均未表現出統計學顯著差異，未能達到研究的主要終點。隨後，羅氏宣佈將基因泰克宣佈將GDC-0919從其研發管線中剔除，並將該藥的全部權利歸還給NewLink，不過雙方關於開發下一代IDO/TDO抑制劑的整體研究合作將繼續推進。然而目前的試驗結果來看，與對照組相比該療法的改善作用非常小，糟糕的試驗結果也是羅氏決定再次放棄合作的主要原因。羅氏終止與NewLink的合作無疑對其又是一次重大打擊。自2016年胰腺癌疫苗3期試驗失敗以來，該公司一直處於低迷的狀態，其3期試驗顯示，接受安慰劑的患者竟然比接受algenpantucel-L治療的候選人壽命更長。這一災難性的實驗結果使得外界對於該公司HyperAcute癌症疫苗平臺的未來前景持強烈的懷疑態度，該平臺隨後被叫停整改，也是為了能與羅氏緊密合作、更加專注於其IDO抑制劑候選藥物的研發。根據美國證券交易委員會提交的檔，2018年5月10日，NewLink收到了羅氏集團成員基因泰克的通知函，稱羅氏將完全徹底終止2014年10月14日雙方之間簽訂的許可合作協定。此次終止將在我們收到來自基因泰克通知的180天后正式生效。"基因泰克之前已經就NLG919（即GDC-0919）終止了部分協定，但該協定中通過基因技術協定進行的研究計畫確定的下一代IDO/TDO抑制劑仍然有效。一年前，IDO抑制劑的前景看起來還是一片光明的。在ASCO2017的一次會議上，有醫生報導稱，在一項包含40名黑色素瘤患者的實驗中，epacadostat與檢查點抑制劑Opdivo聯合縮小了25名患者的腫瘤，響應率幾乎是單獨使用Opdivo的兩倍。此外，另一項針對63名黑色素瘤患者的epacadostat試驗也取得了令人印象深刻的結果。更值得一提的是，該藥似乎在其他類型的腫瘤中也能發揮很好的作用。然而就在上個月，Incyte與默克公司開展的IDO抑制劑epacadostat的大規模臨床試驗令人驚訝地失敗了。這一壞消息很快在製藥行業內引起了反響。隨後，Incyte宣佈其IDO抑制劑epacadostat與默沙東、BMS、阿斯列康PD-1/PD-L1藥物的多個晚期臨床試驗將停止招募病人。同時BMS也停止了他們從Flexus以12.5億收購的IDO抑制劑BMS-986205的幾個與PD-1組合臨床試驗。ECHO-301失敗引發的餘震全面爆發。IDO曾是最有希望擴大PD-1藥物治療範圍的新機制，但是隨著羅氏、輝瑞先後退出這個領域，尤其是ECHO-301的失敗，IDO已經風光不再。雖然仍有一些人相信這個調控通路，但各大藥企逐步退出IDO的研發反映了主要參與者對IDO機制的失望。 新聞來源：新浪醫藥

IDO: Indoleamine 2,3-dioxygenase is the first and rate-limiting enzyme of tryptophan catabolism through the kynurenine pathway, thus causing depletion of tryptophan which can cause halted growth of microbes as well as T cells