佟仲生教授：早期乳腺癌輔助地諾單抗治療研究Ⅲ期臨床試驗首次結果分析

佟仲生 中國醫學論壇報今日腫瘤當地時間2018年6月1~5日，第54屆美國臨床腫瘤學會（ASCO®）年會在美國芝加哥完美收官。本屆年會的主題為"傳遞新知：拓展精准醫學疆域（Delivering Discoveries: Expanding the Reach of Precision Medicine）"，現任美國臨床腫瘤學會主席、達納-法伯癌症研究所Bruce E. Johnson教授將其詮釋為"聚焦於讓精准醫學成為現實，通過推動進步和延伸觸角，讓每一位患者都有機會從中獲益"。《中國醫學論壇報》記者親赴會議現場，攜手參會的中國專家代表團，第一時間為您傳遞現場之聲，敬請關注！ 當地時間6月4日上午，在"乳腺癌-局部/區域/輔助治療（Breast Cancer -Local/Regional/Adjuvant）"專場，英格蘭謝菲爾德大學威斯頓公園醫院Robert E. Coleman博士報告了一項"早期乳腺癌輔助地諾單抗治療：國際、多中心、隨機、安慰劑對照Ⅲ期臨床試驗首次結果"（摘要號501），中國醫學論壇報特邀天津醫科大學腫瘤醫院佟仲生教授針對這項研究進行點評。

佟仲生教授 研究簡介 背景 地諾單抗（denosumab）是一種有效的核因數κ一受體活化因數配體（RANK配體）抑制劑，被批准用於早期乳腺癌患者中治療導致的骨丟失以及預防骨轉移相關骨骼疾病。臨床前資料表明denosumab可以預防骨轉移的發生，該研究對高危早期乳腺癌患者標準（新）輔助治療中增加使用denosumab進行評估。

方法 研究將來自407個臨床中心的4509例早期乳腺癌患者（93.5％患者淋巴結陽性）隨機分為標準的局部治療及（新）輔助治療聯合denosumab 120 mg 皮下注射或安慰劑治療，denosumab每個月一次，連續6次，後每三個月1次連續至5年。除常規定期臨床隨訪外，患者每年接受一次CT和骨掃描成像以篩查復發。主要終點無骨轉移生存期（BMFS），定義為通過中心影像學複查確診的首次骨轉移事件或任何原因導致的死亡。次要終點包括無病生存期（DFS），亞組絕經後患者DFS、總生存期（OS）和安全性。

結果患者的中位年齡為51歲，77％為ER 陽性，20％為HER2陽性，95.9％的患者使用蒽環類和（或）紫杉類化療，兩組間上述基線特徵平衡。所有患者均接受5年治療，在中位隨訪67個月後進行的時間驅動分析中，denosumab組並未見獲益。 BMFS（597例事件）的風險比（HR）為0.97，95％CI為0.82-1.14，P = 0.70；DFS（875例事件）的HR為1.04，95％CI為0.91-1.19，p = 0.57。兩組間OS（412個事件）也相似（HR = 1.03，95％CI 0.85-1.25）。 亞組分析中，地諾單抗未提高絕經後患者的BMFS、DFS或OS（n = 2149）。在發生骨為首發轉移部位的探索性分析中提示地諾單抗有益（HR = 0.76，95％CI 0.59-0.97），同時降低了骨轉移前發生骨折的時間（HR = 0.76，95％CI 0.63-0.92）。安全性顯示 地諾單抗組122例（5.4％）患者發生下頜骨壞死，安慰劑組4例（0.2％）；地諾單抗組9例（0.4％）患者發生股骨非典型骨折。

結論對接受最佳的局部治療及標準輔助治療後的早期乳腺癌患者，輔助使用denosumab未降低乳腺癌復發或死亡。

專家點評 Denosumab早在2010年美國食品與藥品管理局（FDA）批准上市，儘管國內未見，但在治療實體瘤的骨轉移、延緩腫瘤患者骨相關事件（SRE）及預防骨質疏鬆已經引起國內同行的注意。特別是2015年美國聖安東尼奧乳腺癌峰會報導的ABCSG-18研究顯示，乳腺癌術後輔助使用denosumab似乎可以減少絕經後乳腺癌女性的疾病復發或死亡風險，作為入組3425名絕經後的非轉移性早期乳腺癌患者、多中心前瞻性隨機對照研究，得此結論給予當時峰會不小的驚喜。也似看到對絕經後乳腺癌患者帶來生存獲益的福音。以上研究在今年的ASCO會議上將迎接挑戰。今年的ASCO會議一項有關地諾單抗輔助治療早期乳腺癌研究將帶來不一樣的結果，即4509例接受標準輔助治療後的早期乳腺癌患者，輔助性denosumab的使用並未降低乳腺癌復發或死亡。兩項研究結果似乎完全相左，究其原因兩項臨床試驗試驗設計研究終點不同。特別是本項研究主要研究終點為無骨轉移生存期，同時地諾單抗給藥頻度更高、絕經前後的早期乳腺癌患者均可入組，還是有別於ABCSG-18研究。兩項臨床試驗的結果比較，更傾向該試驗的嚴謹性，但對亞組中骨保護作用還是有益的，對於denosumab引起的下頜骨壞死應引起重視。 作者 | 佟仲生（天津醫科大學腫瘤醫院）編輯 | 賈春實（中國醫學論壇報）