【ASCO 第壹現場】徐衛教授：慢性淋巴細胞白血病患者伊布替尼停藥後疾病的快速進展 當地時間2018年6月1~5日，第54屆美國臨床腫瘤學會（ASCO®）年會在美國芝加哥完美收官。本屆年會的主題為"傳遞新知：拓展精准醫學疆域（Delivering Discoveries: Expanding the Reach of Precision Medicine）"，現任美國臨床腫瘤學會主席、達納-法伯癌症研究所Bruce E. Johnson教授將其詮釋為"聚焦於讓精准醫學成為現實，通過推動進步和延伸觸角，讓每一位患者都有機會從中獲益"。《中國醫學論壇報》記者親赴會議現場，攜手參會的中國專家代表團，第一時間為您傳遞現場之聲，敬請關注！ 當地時間6月4日上午，在"血液學惡性腫瘤-淋巴瘤和慢性淋巴系統白血病（Hematologic Malignancies—Lymphoma and Chronic Lymphocytic Leukemia）"的壁報時間，英格蘭謝菲爾德大學威斯頓公園醫院Robert E. Coleman博士展示了一項"早期乳腺癌輔助地諾單抗治療：國際、多中心、隨機、安慰劑對照Ⅲ期臨床試驗首次結果"（摘要號501），南京醫科大學第一附屬醫院（江蘇省人民醫院）血液科孔禕琳醫生和徐衛教授對該項研究進行了點評。
徐衛教授 背景 慢性淋巴細胞白血病（CLL）目前仍被認為是除了通過異基因造血幹細胞移植之外不可治癒的疾病。近年來，CLL治療領域取得了重大進展，特別是針對復發/難治患者的激酶抑制劑的應用顯著改善了這些患者的預後，其中布魯頓酪氨酸激酶（BTK）抑制劑伊布替尼效果卓著。BTK是B細胞受體中的關鍵激酶，該途徑在CLL中擴增並導致增殖和抗凋亡信號的活化，伊布替尼通過抑制BTK消除了這些促存活途徑和微環境生存信號的啟動，使患者獲得高的臨床反應率和持久的緩解時間。伊布替尼作為單藥的1b/2期和3期臨床試驗均證實了對CLL的療效。在一項3期臨床試驗中，將伊布替尼與奧法木單抗進行比較：中位隨訪9.4個月後，伊布替尼客觀有效率（ORR）優於奧法木單抗，更重要的是，伊布替尼顯著延長中位無進展生存（PFS）期（奧法木單抗8.1月對 伊布替尼"未達"）和總體生存（OS）期（12個月估計值：奧法木單抗81% vs 伊布替尼90%）。由於隨訪時間並不長，OS的獲益尤其令人驚喜。伊布替尼也被報導在先前未治療的年齡≥65歲的CLL患者中安全有效，其ORR為95%[8%完全緩解（CR），87%部分緩解（PR）]。伊布替尼總體耐受性良好，最常見的副作用是腹瀉、疲勞、發熱、噁心、貧血和中性粒細胞減少，超過20%的患者出現上述情況。儘管伊布替尼治療CLL反應率很高，總體治療耐受性良好，但這種治療方法仍然存在挑戰，因為大多數患者達到的最佳療效是PR，治療是持續而無限期的，同時一些患者由於耐藥或不耐受/毒性必須停止治療。
摘要結果 在今年的ASCO會議上，美國梅奧診所（Mayo Clinic）聯合斯坦福大學醫學中心就伊布替尼停藥後疾病迅速進展的CLL患者的臨床特點、治療和預後進行了相關分析。研究納入了Mayo Clinic所有停用伊布替尼的CLL患者，在281例伊布替尼治療的患者中，82例（29%）停止治療。停藥的原因和停藥的中位時間為：毒性反應（n=30, 37%，8個月），CLL進展（n=18, 22%，25個月），Richter's綜合征（n=9, 11%，6個月），其他（n=11, 13%），和死亡（n=14, 17%）。在停藥後4周內，共有61例患者有足夠的檢查記錄。15例（25%）在2個以上臨床方面（即症狀、體格檢查、影像、實驗室檢查）出現停藥後逐漸惡化，其中13例由於進展或Richter轉化而停止用藥，2例因毒性反應或其他原因停止用藥。臨床表現包括突然惡化的全身症狀（n=14, 93%），進行性的淋巴結腫大或脾腫大（n=10, 67%），乳酸脫氫酶增高或淋巴細胞增多（n=12, 80%）。研究者將這些臨床表現定義為伊布替尼停藥後遺症。6例患者在伊布替尼停用後的第2天開始後續治療，4例在治療間歇期（中位13天，5~36天）後開始後續治療，2例與伊布替尼重疊治療，3例未接受後續治療。後續治療情況為：使用idelalisib3例，venetoclax3例，激素與抗CD20治療2例，pembrolizumab1例，多藥聯合化療3例。年齡、性別、TP53突變和IGHV突變狀態等因素並不能預測伊布替尼停藥後病情快速進展情況。全體中位OS為35個月。
分析及拓展 在之前的報導中，早期終止伊布替尼與不良結局相關，隨後的生存與停藥原因相關：發生Richter轉化的患者預後最差，中位OS為3.5個月，而那些發展為進展性CLL的患者，中位OS為17個月。與既往文獻報導類似，本項研究中Richter轉化在伊布替尼治療期間發生相對較早，進展性CLL的發生則相對較晚。本項研究列舉了伊布替尼停藥患者的後續治療方案，但治療反應情況尚未提供。既往研究顯示因疾病進展停藥的患者後續治療反應不佳，尤其是發生Richter轉化的患者，基本無效並在短期內死亡。美國MD安德森癌症中心（MD Anderson）的資料顯示19例進展的患者中有8例（42%）對後續治療有反應。在8例有應答患者中，5例（62%）在基於venetoclax的治療方面獲得了部分療效（3例在開始venetoclax之前使用idelalisib也失敗了），2例（25%）對奧法木單抗單藥治療有反應，1例（12％）接受idelalisib聯用利妥昔單抗。然而，這些反應的持久性並不明確。本項研究中，年齡、性別、TP53突變和IGHV突變狀態並不能預測伊布替尼停藥後疾病快速進展情況。既往對於導致伊布替尼停藥的風險因素也有相關探究，Preetesh Jain及其團隊發現與繼續接受伊布替尼治療的患者相比，停藥的這部分患者具有更高比例的del（17p）（58%對25%）和未突變的IGHV（94%對74%）。Kami J. Maddocks及其團隊則發現由於疾病進展以外的原因導致終止伊布替尼治療的風險因素包括年齡較大和之前治療次數較多。而疾病進展的危險因素包括預存在BCL6異常和複雜核型。此外，已有多項研究顯示在伊布替尼治療期間BTKC481S和PLCG2的突變導致大部分CLL進展。BTKC481S突變干擾了伊布替尼與BTK的結合。由於基線水準並未有這些突變的證據，表明它們確實是來自藥物選擇性壓力的結果，有趣的是大多數情況下Richter轉化不與這些突變相關，提示存在不同的耐藥機制。總結在停用伊布替尼治療後，發生進展的CLL患者傾向于疾病進展迅速。此時，患者往往需要儘快治療以控制疾病。這意味著後續臨床試驗要縮短這些患者的治療洗脫期。此外，在停用伊布替尼治療之前，可能仍需考慮等待，直到尋找到可以替代的治療。同時，隨著時間的推移，因伊布替尼毒性導致治療中斷發生率越來越大，表明在所有患者中開發有時限的聯合治療的重要性，而不是依賴于無限期的伊布替尼單藥治療。
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