王潔教授: PD-1/PD-L1抑制劑 布局 早期肺癌術後輔助!

【ASCO第壹現場】王潔教授：局部晚期NSCLC同步放化療後應用PD-1/PD-L1抑制劑鞏固治療再添新證 原創： 段建春，王潔 中國醫學論壇報今日腫瘤 當地時間2018年6月1~5日，第54屆美國臨床腫瘤學會（ASCO®）年會在美國芝加哥完美收官。本屆年會的主題為"傳遞新知：拓展精准醫學疆域（Delivering Discoveries: Expanding the Reach of Precision Medicine）"，現任美國臨床腫瘤學會主席、達納-法伯癌症研究所Bruce E. Johnson教授將其詮釋為"聚焦於讓精准醫學成為現實，通過推動進步和延伸觸角，讓每一位患者都有機會從中獲益"。《中國醫學論壇報》記者親赴會議現場，攜手參會的中國專家代表團，第一時間為您傳遞現場之聲，敬請關注！當地時間6月4日上午，在"肺癌-非小細胞局部/區域/小細胞/其他胸部腫瘤（Lung Cancer - Non-Small Cell Local-Regional/Small Cell/Other Thoracic Cancers）"專場，印第安那大學梅爾文與布倫西蒙癌症中心的Greg Andrew Durm博士報告了一項"Hoosier 癌症研究網LUN14-179：一項派姆單抗用於不可手術切除的Ⅲ期非小細胞肺癌同步放化療後鞏固治療的Ⅱ期臨床研究"（摘要號8500），中國醫學論壇報特邀中國醫學科學院腫瘤醫院王潔教授針對這項研究進行點評。

背景PACIFIC研究證實，同安慰劑相比，免疫檢查點抑制劑Durvalumab（PD-L1單抗）鞏固治療可改善不可手術切除的Ⅲ期非小細胞肺癌（NSCLC）的中位無進展生存（median Progression Free Survival，mPFS）（16.8月對5.6月， HR=0.52，P＜0.001）。研究證實患者的12月和18月生存率亦獲改善（分別為55.9%對35.3%和44.2%對27%）。總體不良反應可控，3~4級肺炎發生率為3.4%，4例患者出現5級肺炎。其他免疫檢查點抑制劑的療效及安全性如何，尚無前瞻性研究報導。

方法本項研究是派姆單抗（pembrolizumab，PD-1抑制劑）作為鞏固治療用於不可手術切除的Ⅲ期NSCLC完成同步放化療後的Ⅱ期臨床研究。同步化療方案包括卡鉑/紫杉醇，順鉑/依託泊苷或順鉑/培美曲塞，放療劑量為59~66.6 Gy XRT。完成同步放化療後4~8周開始接受派姆單抗200mg靜脈注射，每3周1次，直至1年。主要研究終點為至疾病轉移或死亡時間（Time to metastatic disease or death, TMDD），次要研究終點包括無進展生存（PFS）、總生存（OS）和安全性。共入組93例患者，其中92例可進行療效分析。

結果中位派姆單抗應用週期數為13.5個週期（1~19個週期）。16%患者應用＜4週期，84%患者應用≥4週期；37%患者完成1年派姆單抗治療。中位TMDD尚未達到（95%CI：18.7月~NR），預估1年和2年生存率分別為80.5%和68.7%。mPFS為15.4個月（95%CI：10.4~NR）。其中16例患者發生≥2級肺炎，5例患者發生3~4級肺炎，出現1例肺炎相關性死亡。肺炎中位發生時間為8.4周（1.1~48.2周）。

結論派姆單抗作為同步放化療後的鞏固治療同歷史對照相比，改善了患者的TMDD和PFS。初步的OS資料支援Ⅲ期NSCLC可從後續的派姆單抗鞏固治療中獲益。

專 家點評    局部晚期非小細胞肺癌放化療後PD-1/PD-L1抑制劑鞏固治療: 塵埃落定放化療後的鞏固治療是不可手術切除局部晚期非小細胞肺癌（NSCLC）永恆的研究熱點。但既往無論鞏固化療（如HOG LUGN01-20）或鞏固靶向治療(SWOG S0023)的臨床研究均屢戰屢敗，故此期NSCLC 5年生存率始終徘徊於15%。近期公佈的PACIFIC研究則打破鞏固治療多年的頹勢，開創了Durvalumab免疫治療用於Ⅲ期NSCLC鞏固治療之先河，為患者帶來生活品質與生存時間獲益。且該研究顯示，無論PD-L1表達狀態如何，所有亞組患者均有獲益，同時並未顯著增加間質性肺炎等不良反應。基於此，2018版美國國立綜合癌症網路（NCCN）診治指南已推薦Durvalumab作為局部晚期NSCLC放化療後的鞏固治療方案。然而，Durvalumab鞏固治療的陽性結果能否複製或拓展至其他PD-1/PD-L1抑制劑尚待進一步研究明確。LUNG14-179研究系派姆單抗（pembrolizumab，PD-1抑制劑）作為鞏固治療用於不可手術切除Ⅲ期NSCLC同步放化療後的Ⅱ期臨床研究。結果顯示mPFS為15.4個月（95%CI：10.4~NR），中位TMDD尚未達到（95%CI：18.7月~NR）。該研究為局部晚期NSCLC同步放化療後應用PD-1/PD-L1抑制劑鞏固治療再添新證。尤其與歷史對照相比，並未明顯增加不良反應，包括≥2級的肺炎發生。目前免疫治療作為鞏固治療已然曙光再現，相信隨著越來越多的臨床研究證據出現，免疫治療必將改變局部晚期NSCLC的治療格局，成為其不可或缺的治療方式。但該研究的不足之處在於僅為Ⅱ期研究，入組病例數有限，能否在Ⅲ期臨床研究中確定Ⅱ期派姆單抗或其他PD-1/PD-L1抑制劑的鞏固治療療效有待證實；另外，不良反應在後續擴大樣本的Ⅲ期臨床研究中，是否同樣可控；能否探尋有效的生物標誌物以篩選出適合進行免疫檢查點抑制劑作為鞏固治療的人群，亟需進一步的前瞻性研究。綜上，PD-1/PD-L1抑制劑不僅獲批成為晚期肺癌的治療方案，而且已經擴展至局部晚期NSCLC的鞏固治療，未來還將在早期肺癌術後輔助治療中大展身手。免疫檢查點抑制劑代表著未來3~5年腫瘤治療領域的方向。作者 | 段建春 王潔（中國醫學科學院）編輯 | 賈春實 丁雨竹（中國醫學論壇報）