卵巢癌治療新 里程碑: PARP抑制劑

新時期，新氣象：PARP抑制劑開啟的卵巢癌精准治療新篇章 原創： 周琦中國醫學論壇報今日腫瘤 作者：重慶大學附屬腫瘤醫院婦科腫瘤中心周琦 6月30日，為期一天的第一屆卵巢癌高峰論壇在北京舉行，來自全國的200餘位婦科腫瘤領域的專家齊聚北京，對卵巢癌治療現狀及未來展望進行了深入探討，討論形式包括最新進展、專題報告、專家解讀、互動討論等環節，內容涵蓋卵巢癌手術、化療及靶向治療等多方面，可謂亮點頻出，精彩紛呈。中華醫學會婦科腫瘤分會候任主任委員、浙江大學醫學部附屬婦產科醫院謝幸教授和中華醫學會婦科腫瘤學分會副主任委員、中國抗癌協會婦科腫瘤專業委員會主任委員、重慶大學附屬腫瘤醫院周琦教授，中山大學附屬腫瘤醫院劉繼紅教授，香港大學瑪麗醫院顏婉嫦教授等多位國內知名婦科腫瘤專家出席大會並作精彩學術報告與研討。謝幸教授指出，至今為止，卵巢癌仍然是致死率最高的婦科腫瘤。近30餘年來，儘管臨床在手術方式方面不斷演進，新的化療藥物及方案也在持續改進及應用，但卵巢癌患者的總體預後仍未能得到很好的改善。新近，隨著分子生物學的進展，使得臨床有機會在分子層面重新認識卵巢癌。

謝幸教授和劉繼紅教授作大會致辭 近年來，對卵巢癌分子、細胞和臨床生物學特徵的研究取得了重大進展，卵巢癌這一致死率位居婦科腫瘤榜首的惡性腫瘤的治療向前跨進了一大步。二磷酸腺苷核糖聚合酶（PARP）抑制劑的問世將成為卵巢癌藥物治療新的里程碑，揭開了卵巢癌精准治療的新篇章，PARP抑制劑是基於"使DNA雙鏈斷裂而不能有效地進行同源重組來修復細胞缺陷"這一作用機制，發揮其有效的抗腫瘤作用。在本次大會專家對PARP抑制劑的研發歷程、臨床應用進行了充分的研討，為臨床醫生更好地認識這一類新型靶向治療藥物奠定了基礎。

周琦教授作大會總結發言 既往研究證實PARP抑制劑治療晚期卵巢癌的臨床獲益 PARP抑制劑在卵巢癌維持治療中的首個陽性結果研究即是2014年發表在《柳葉刀·腫瘤學》雜誌[Lancet Oncol 2014; 15(8):852-861] 的study-19研究。這一隨機雙盲安慰劑對照研究在全球16個國家納入265例鉑敏感復發性高級別漿液性卵巢癌患者，在二線含鉑化療後應用奧拉帕利或者安慰劑維持治療，直至出現疾病進展或者不可耐受的毒性。研究結果顯示，奧拉帕利對比安慰劑可顯著延長患者的PFS，其中BRCA1/2基因突變（BRCAm）的患者接受奧拉帕利治療獲益更大（11.2個月對4.3個月，P＜0.0001）。超過6年隨訪的結果同樣顯示，不論BRCA突變狀態如何，奧拉帕利維持治療均有顯著、長期的臨床獲益。基於這一研究，奧拉帕利成為了全球首個獲批用於BRCA突變鉑敏感復發性卵巢癌的PARP抑制劑。奧拉帕利用於在鉑類敏感的復發卵巢癌患者維持治療的Ⅲ期臨床研究——SOLO-2研究結果在2017年的美國婦科腫瘤學會（SGO）年會上公佈，該研究納入的295例BRCA 1/2突變的鉑類敏感復發卵巢癌患者，這些患者至少經歷過2線含鉑化療。結果證實，與安慰劑組相比，奧拉帕利單藥維持治療顯著改善PFS。其中，研究者評估的中位PFS延長至19.1個月，獨立中心盲法評估（BICR）中位PFS更達到30.2個月（圖）。在安全性方面，奧拉帕利組3級以上不良事件（AE）發生率為36.9%，除貧血（19.5%）外，藥物相關的毒性絕大多數都是低級別。治療期間患者HRQoL並未受到明顯影響。這表明，奧拉帕利可用于患者的長期維持治療。另外，在2016、2017年ESMO上分別公佈了另外兩種PARP抑制劑niraparib和rucaparib二線治療鉑類敏感復發高級別卵巢癌患者的Ⅲ期研究結果，同樣引起了業內的重點關注。NOVA研究結果表明，與安慰劑相比，niraparib可顯著延長鉑類敏感復發性卵巢癌患者的PFS，胚系BRCA突變（gBRCA）佇列分別為21.0個月和5.5個月，非gBRCA佇列分別為12.9個月和3.8個月。在安全性方面，niraparib組3級以上AE發生率為74%，最常見是血小板減少（33.8%）、貧血（25.3%）和中性粒細胞減少（19.6%）。ARIEL3研究結果則表明，rucaparib二線及維持治療BRCA突變的鉑敏感復發性高級別卵巢癌患者，可較安慰劑顯著延長PFS（16.6個月對5.4個月，P＜0.0001），BRCA等位基因雜合性缺失的患者也同樣如此，兩組PFS分別為13.6個月和5.4個月（P＜0.0001）。在安全性方面，rucaparib組3級以上AE發生率為56.2%，最常見為貧血（19%）及肝酶升高（10%）。總之，PARP抑制劑的出現為晚期卵巢癌患者的維持治療帶來了全新的治療選擇。三種藥物在療效上均可發揮較好的作用，在安全性方面，奧拉帕利相對更有優勢，其毒性反應多為輕中度，患者更容易耐受，易於管理。SOLO-1研究即將公佈：奧拉帕利用於BRCA突變晚期卵巢癌一線維持治療得到陽性結果 以上幾項研究已經證實PARP抑制劑用於鉑敏感患者化療後維持治療的效果，提前使用PARP抑制劑，探索其最佳應用時機，可否可以給患者帶來更大的臨床獲益？SOLO-1研究即探討了奧拉帕利作為一線單藥維持治療在BRCA突變的復發卵巢癌患者中的療效和安全性。研究結果的公佈將為我們揭曉答案。SOLO-1是一項隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心Ⅲ期臨床研究，共納入391例含鉑化療後達到完全或部分緩解，合併有害或疑似有害BRCA1/2突變的患者，分為兩組隨機（2:1）接受奧拉帕利300 mg bid或安慰劑治療。主要研究終點為PFS，關鍵次要終點包括至疾病二次進展或死亡的時間以及總生存期。據悉，SOLO-1研究達到了研究終點，即與安慰劑相比，奧拉帕利單藥用於BRCA突變晚期卵巢癌患者的一線維持治療，PFS獲得了具有統計學意義及臨床意義的改善。SOLO-1研究的最終結果將在今年10月的ESMO年會上公佈。相信這一研究結果的公佈將會為PARP抑制劑的臨床應用帶來更為關鍵的資料支援。