Monday, May 25, 2020

新冠病毒實驗室國家隊: 台大/長庚/三總/疾管署

新冠肺炎藥物有望!長庚團隊如何找到神奇子彈? 2020-04-30 16:18 聯合新聞網 / 天下雜誌【文/江慧珺】繼中研院、國衛院成功研發快篩試劑關鍵抗體後,長庚團隊也宣布達陣,找到有潛力對抗新冠病毒的「神奇子彈」單株抗體,能製造快篩試劑,還可望發展成藥物。成功的背後,自認「膽小」、常擔心到落淚的病毒學家施信如,如何帶領團隊扛住恐懼與壓力,為全球帶來新希望?疫情危急之下,數量有限的新冠病毒株成為搶手的研究資源。掌握國內半數病毒株的長庚大學新興病毒感染研究中心主任施信如,儼然是學界的「病毒首富」。快篩、疫苗與藥物開發研究,都需要以病毒株測試,不少研究單位、生技公司都找上門拜託,希望資源分享。「成功不必在我,一起做比單獨做有趣多了,」身為虔誠基督徒的施信如,秉持「施比受有福」的原則,總是樂意將病毒株予以全基因定序後,與其他研究單位分享。然而,每個人都說自己的研究最重要,到底要先給誰,一度讓這位台灣頂尖病毒學者煩惱到睡不著。走進長庚新興病毒感染研究中心,招牌旁「Keep calm and find a way to cure」(保持冷靜,找到治療方法)的標語,是施信如鼓勵學生,以及對自我的喊話。鑽研病毒20多年,自認膽小的施信如常年生活在擔心害怕之中。她過去研究腸病毒,擔心傳染給小孩,這次新冠肺炎疫情爆發院內感染,更讓她擔心到落淚。這名的病毒學家,將擔憂轉換為謹慎,帶領團隊對抗新冠病毒。去年底,身為衛福部疾管署諮詢專家的施信如,得知武漢發生不明原因肺炎。當時已排除流感,加上是從傳統市場爆發,她一度猜測是由老鼠傳播的漢他病毒或其他病原,直至今年1月初,中國當局終於證實,幕後兇手是冠狀病毒。得知病原體後,施信如馬上率團隊動起來,由病毒基因序列設計出檢測方式,並依P3實驗室規範,將原本進行的H7N9病毒清除後消毒,準備應戰,因她深知,病毒侵台腳步不遠了。果真在1月下旬,一件來自機場的檢體檢出陽性確診,揭開新興病毒感染研究中心與新冠病毒奮戰的序幕。施信如回憶,當時長庚才剛開始協助衛福部檢驗可能感染者,數日後,實驗室就從上百件檢體中,發現一件陽性檢體。負責檢測的醫檢師很冷靜,著手準備通報疾管。成為台灣最早的確診病例之一。「這個病毒離自己近了,」施信如當時心想著。

病毒實驗室國家隊,找到神奇子彈 在疫情籠罩下,學術界傾盡全力找解方。行政院副院長陳其邁召集國內醫檢單位,組成「病毒實驗室國家隊」,由台大、長庚、三總與疾管署組成,迄今分離出50株病毒株,其中有半數來自長庚團隊。機場被視為防疫作戰的第一道關卡,返抵國門後若出現症狀,就有醫師現場問診採檢,因地緣關係,桃園機場的檢體都送往長庚檢測。特別是第二波自歐美等國向外蔓延的疫情,旅外留學生、商務人士大舉返台,機場採檢量大。施信如說,實驗室幾乎每天都有陽性檢體,從25名確診患者的咽喉拭子或痰液檢體中,成功分離出病毒株。此外,長庚團隊更從3位確診患者的B細胞中,找到25株可結合新冠病毒單白質的人類單株抗體,其中12株可結合病毒內部的N蛋白,13株可結合病毒表面的S蛋白,當中1株甚至還可望發展成抗體藥物,抑制病毒進入人體。林口長庚醫院兒童感染科醫師黃冠穎比喻,人類單株抗體是「神奇子彈」,發展成藥物可用於癌症、免疫疾病或感染症治療;在感染症方面,先前就有以單株抗體治療,伊波拉病毒感染的案例。擁有英國牛津大學博士學位的黃冠穎,專攻人類感染免疫學,堪稱醫師科學家。平時上午在醫院看診,下午則投身研究。他鎖定人體B細胞跟抗體反應為研究主題,建置「人類單株抗體生產平台」,先前以此技術開發H7N9單株抗體,如今則遇上新冠病毒挑戰。國內確診病例逐漸增加,黃冠穎從患者血液中,取得具抗體生產能力的B細胞,經過優化篩選出特定的細胞分群,經基因工程方法培養,將B細胞製成人類單株抗體,並經過驗證,確認屬有效抗體。新冠病毒研究猶如百米賽跑,時間壓力不在話下,「以前要花上12年,現在要壓縮到12個月內完成,」黃冠穎說。一批B細胞要培養成單株抗體,得花費上23週時間,但整批抗體從40100株不等,可能只有1株能順利結合病毒,也可能全數落空。實驗失敗是常態,施信如也有感。追查感染源必須分析病毒基因序列,已告知外界「明天有結果」,但明明病人身上病毒量不低,卻分析不出結果,此時不僅挫折,還備感壓力。另測試抗體藥物時,無論有沒有加藥,結果都是整皿細胞死亡,且每次實驗,都讓人員暴露於風險之中。

跟死神賽跑、直面病毒的壓力恐懼,碰上院內感染 操作新冠病毒必須全程在P3實驗室進行,儘管非首次操作高風險病原體,但面對未知的新冠病毒,新興病毒感染研究中心助理研究員黃鵬年仍不免緊張害怕。進入實驗室前,黃鵬年心中默想著SOP,實驗室規定必須2人同時進入,1人操作、另1人遞器械支援,並留意每個步驟遵循SOP,有著信賴的伙伴一起打拚,不是面對病毒單打獨鬥,擔心也就去掉大半。憶起培養病毒過程,黃鵬年說,起初因不了解,每天都得進入實驗室觀察培養狀況,一待就是35小時。每次入內都得全套防護裝備,戴著密不透風的N95口罩,加上實驗室內負壓狀態,常感到呼吸困難。 面對新冠病毒難免恐懼,特別是國內爆發首起院內感染後,團隊士氣大受影響。「再怎麼有名的醫院,都可能發生院內感染,」施信如得知有醫護人員染病的當下,擔心到落淚,發生院內感染代表病毒,甚至可能已進入社區。若病毒不知不覺傳染給醫護,會削弱前線戰力,影響甚鉅。但她仍打起精神,除鼓舞團隊外,更肩負追查感染源的任務。儘管經基因定序比對,仍無法掌握來源,但藉由調查,提升研究與院內感控量能,最後總算阻斷疫情。正因膽小害怕,要更謹慎。施信如堅持,操作高風險的新冠病毒培養,要身心平衡、有使命感的研究人員執行,且病毒培養絕不能熬夜,只要體力不好就不行,且一定要2人以上操作,「一切都是安全考量,」施信如說。但實驗室檢體檢測、分析基因序列追感染源,都必須在時效內趕工,有時更得熬夜與國外學者視訊開會。實驗室有成員是新手爸爸,連夜做病毒演化分析,施信如半夜與對方通電話追進度,一旁還聽到娃兒的哭聲。

百年一遇的疫情,也帶來意外收穫施信如的研究團隊,從大學生、碩博士到博士後研究員都有,除有老師指導外,還有直屬學長姐帶領做實驗,手把手傳承。黃鵬年笑說,一開始也覺得不耐煩,但學弟妹經訓練後變成得力助手,團隊也更加凝聚。 施信如的學生、遠東生技新藥開發處長陳亦翔也提到,施信如會啟發年輕人對學術研究的熱忱,與其緊盯實驗進度,她更重視學生的責任感,了解到自己的研究成果對社會有所貢獻。冠狀病毒狡詐變異多端,之所以迅速上手,有賴於過去與變異病毒的交手經驗,練就將危機化成轉機的能力。早年在美國研究流感病毒的施信如,返台後不久就遇上1998年的腸病毒疫情。「施老師,我告訴你一件奇怪的事,」施信如回憶,時任長庚兒童醫院院長的林奏延致電告知,院內有多名病童往生,且死法相同,都是在72小時內因肺水腫死亡。當時孩子剛出生的施信如也嚇壞了,返家馬上洗手更衣,深怕傳染給孩子。她隨即進行病原體鑑定,透過基因定序證實是腸病毒七一型惹禍,能根據腸病毒特性來控制疫情,後續研究也獲國際重視,先前也與新加坡生技公司技轉合作,研發腸病毒疫苗。歷經流感、腸病毒,新冠肺炎疫情,施信如深信,研究的成就感與貢獻感,有助傳承、培育更多病毒學家。這點,在本次新冠疫情,尤其明顯。她透露,每年實驗室會招募兩名人力,以往都是約20名系上學生應徵,今年疫情當前,則多達30多名校內外學生來信詢問,盼加入實驗室團隊。這是這個百年一遇的疫情,帶來的意外收穫。

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