腦醫學新突破 搶救失智大作戰2015-04-29 天下雜誌 571期 作者：黃惠鈴 失智症阿茲海默症神經退化藥廠生技藥物研發 儘管癌症的治療愈來愈進步，失智症卻依舊無解。近來，美國生技公司宣布，阿茲海默症的藥物出現新突破，引起各方矚目。究竟，在生技業、大藥廠與科學家的努力下，失智症的治療是否已出現曙光？ 「我真希望得的是癌症！」以《我想念我自己》獲得奧斯卡獎影后的演員茱莉安摩爾在片中說。她飾演一位知名語言學家，才剛過五十歲生日，卻因罹患早發性阿茲海默症，演講時忘詞、跑步時不知身在何處，到後來連家裡的廁所在哪，都記不得，因而尿濕褲子……生活逐漸失序。以往，人人聞癌色變，但是隨著預防、治療愈來愈進步，戰勝癌症的機率大增。現在，大家反而更懼怕失智症。目前全世界超過四千七百五十萬人罹患失智症，預計到二○三○年，病人數幾乎會變兩倍，到二○五○年會變成三倍。其中，阿茲海默症是最常見的失智類型，美國前總統雷根，晚年即為其所苦。它是一種神經退化性疾病。疾病的進程與大腦中的類澱粉蛋白斑塊沉積，以及濤蛋白有關。隨著疾病持續惡化，患者將漸漸喪失記憶，出現語言表達困難、情緒與個性改變、甚至失去生活自理能力等。阿茲海默症的真正成因至今不明。美國阿茲海默症協會更指出，在美國十大死因中，排名第六的阿茲海默症是「唯一無法預防、治癒、甚至無法減緩惡化的疾病」。尤其壽命延長、人口老化，更讓危機升高。估計到二○一七年，地球有史以來，六十五歲以上的老年人口，將超過五歲以下的孩童人口。「神經退化疾病的影響，尤其阿茲海默症，將愈來愈重要，」失智症權威，目前在美國麻省理工學院任教的中研院海外院士蔡立慧，接受《天下》越洋電訪指出。各藥廠搶著研發「明星藥物」
有效的治療，讓人引頸期待 這也難怪，當三月下旬，美國生技公司「百健」（Biogen）在風光旖旎的法國尼斯宣布，一種用來治療阿茲海默症的藥物BIIB037，在一百六十多人的早期小型試驗結果中頗有斬獲時，廣受各界注目。這個藥物初步顯示，有助於逆轉病人腦中的類澱粉蛋白斑，以及可使持續衰退的認知功能減緩七一％；而且劑量用得較多、治療時間較長，治療效果愈好。整個生技界市場大受振奮。百健的股價立刻創下歷史新高。百健的大股東包括富達投資、美國先鋒集團、貝萊德、普信集團等。「在一大堆投入同一領域的競爭者相繼失敗後，透露出一些微光，」《彭博Businessweek》如此形容百健近期在阿茲海默症研究的佳績。過去已有多家大藥廠覬覦市場，希望研發出明星藥物，但在最後關頭統統敗北。例如，由輝瑞、強生、Elan製藥三家藥廠合力開發，清除類澱粉蛋白斑的藥物，因為未能在大型研究中呈現顯著效果，因此在二○○九年黯然宣布失敗。接著，禮來藥廠研發的相似藥物，也在二○一二年敗下陣來。目前捲土重來，把這個藥用在非常早期的阿茲海默症病人身上，重新檢視藥品效果。羅氏藥廠則在去年鎩羽而歸，逼得羅氏趕緊進行也是清除類澱粉蛋白斑的另一個藥物的試驗。百健採取與過去幾家大藥廠不同的的策略，它研發中的BIIB037，是針對非常早期罹病（腦中已出現類澱粉蛋白斑）、病情還輕微、甚至不見得有症狀者。它自豪地對外宣稱，這是有史以來，第一個同時可幫助輕微阿茲海默症病人減少腦部類澱粉蛋白斑，又能減緩認知功能衰退的藥物。百健已決定跳過中期試驗，要在今年下半年直接啟動最後一期臨床試驗。「這是個重大進展，確認類澱粉蛋白是對的目標，」墨爾本大學榮譽教授馬斯特對外表示。
誰是壞蛋？ 醫界看法分歧 馬斯特研究阿茲海默症已經超過三十年，從八○年代起，就與德國團隊合作，從人腦裡純化出類澱粉蛋白。市場分析師預估，假如這個藥能成功上市，將為百健與其合作伙伴，帶來上百億美元的收益。儘管這個訊息引發投資者熱議，但一些醫師仍抱持懷疑的態度，因為他們認為研究的樣本數太少，很難保證未來在大規模臨床試驗中還能證明有效。另外，這個藥有兩成多的受試者出現頭痛症狀，也還有更嚴重的大腦局部腫脹的副作用。雖然各藥廠下重本，展現強烈雄心，但要解開如潘朵拉盒子般奧祕的腦部疾病，仍困難重重。就在百健公布初步成果的三、四天後，知名的美國梅約醫學中心的研究團隊，在學術期刊《大腦》指出，失去功能的濤蛋白，不斷在腦中沉積，其實才是造成認知功能退化與記憶喪失的真兇。
潛在治療方法 推陳出新 「類澱粉蛋白與認知退化有關，但如果你同時檢視兩者，就會發現濤蛋白才是壞傢伙，」梅約的神經科學家莫瑞接受《彭博Businessweek》電訪時說。其實包括百健、強生等公司，目前也都另外進行針對濤蛋白研發的藥物，不敢貿然全部押寶在類澱粉蛋白。科學界的看法仍分歧，有待驗證。《Forbes》在一篇盤點腦部藥物進展的文章中就指出，針對阿茲海默症，「具有重大影響力的治療方法，不太可能很快出現。」
除了藥物外，醫學界也嘗試其他可能的治療 例如，中研院院士蔡立慧率領的團隊，獲得美國國家衛生研究院支助，正研究以電刺激的方式，治療有阿茲海默症的老鼠。「我們做很多不同的電刺激，在老鼠身上有些效果，但也是很初步，仍在摸索中，」蔡立慧審慎地說。她的團隊另外也研究 HDAC2 抑制劑，目前已是生技公司熱門的研發項目。蔡立慧對阿茲海默症的研究，有異常執著的熱情，其中很大原因，是來自對外婆的愛。蔡立慧幼時與外婆同住基隆。她三、四歲時，有一天和外婆外出，遇到打雷，兩人在公車亭裡躲雨。當雨停，小蔡立慧提醒外婆「我們回家吧！」才五十歲出頭的外婆，卻突然忘記回家的路。外婆當時驚恐失落的表情，至今仍深烙在蔡立慧的腦海。數十年來她持續不斷投入研究，嘗試解開阿茲海默症的謎。
發展關鍵：早期診斷、治療 在重重謎霧中，如何早期檢測出阿茲海默症，是發展重點之一。一直以來，醫藥界都希望發展出更早、更快診斷阿茲海默症的工具，讓病人愈早接受治療。因為目前病人通常因為太晚求醫，成效不彰。《科學美國人》雜誌指出，奇異醫療去年針對全球一萬人做的調查顯示，有四分之三的受訪者說，即使無藥可醫，他們還是希望知道自己是否有神經退化的疾病。一九○六年，德國醫生阿茲海默症發現第一位阿茲海默病人。如今，經過一百多年，在這場搶救記憶的戰役中，人類對於腦科學仍有許多未知和挑戰，這個生技、醫學界高度投入的領域，只期待曙光早日來到。
血液檢測、皮膚檢測兩個方法 事先偵測失智 去年11月中，美國國立老年中心的神經科學家，在研討會發表一項正進行中的血液檢測，可望在病人還沒有出現臨床症狀之前10年，就先偵測出未來發病的危機。這項已針對174人做的前期研究，透過檢測血液中一種傳遞胰島素訊號的蛋白質IRS-1，能百分之百辨別出誰是健康老人，誰有糖尿病、誰有阿茲海默症。研究人員發現，阿茲海默症病人血液中，未活化的IRS-1較多，健康老人血液中，已活化的IRS-1較少，至於糖尿病人則介於其中。贊助研究的NanoSomix，是一家以發展阿茲海默症血液檢測為主的新創生技公司。它宣布將來要以這個研究為基礎，推出商品。去年稍早之前，也另有兩項具有潛力的血液檢測方式。一個是透過檢測血液中的10種脂肪，可在罹病的三年內診斷出疾病，準確率達九成。另一個是利用血液中的10種蛋白質，可在罹病的一年內診斷出疾病，準確率有八成七。台灣師範大學光電科技研究所講座教授洪姮娥的團隊，與台大醫院神經內科主治醫師邱銘章等人，也合作開發血清篩檢阿茲海默症的技術，抽取病人微量血液，短短5小時就可檢測，準確率有八成五以上。這項技術同時可用來診斷未有阿茲海默症，但出現輕度知能障礙的病人。國際上另有人嘗試發展皮膚檢測的工具。《科學美國人》報導，來自墨西哥的研究團隊，利用皮膚切片檢測病人是否有較多的濤蛋白等，進一步分辨是否得到帕金森氏症或阿茲海默症。不過，提前診斷、預告將來發病是否必要，也引發爭議。例如，一個人可能在還沒發病前，就被迫提前退休或被禁止開車等。
你到底是健忘，還是失智？失智症是一種疾病，不是正常的老化 舉例來說，老化是：可能突然忘記某事，但事後會想起來；做記憶測驗，可能無法完全記住測試中的物品。失智則是：完全忘記自己說過的話、做過的事；無法記住記憶測試中的物品，甚至完全忘記自己做過測試。兩者截然不同。但不少時候，病人家屬誤以為人老了自然就會忘東忘西，因而延誤就醫。
十大警訊 自我檢測 美國阿茲海默症協會列舉十大警訊，並提醒如有任何一項警訊，就要尋求醫師專業診斷：
1. 記憶力減退影響了生活失智症患者忘記頻率較高，且即使經過提醒，也無法想起該事件
2. 計劃事情或解決問題有困難例如無法依照熟悉的食譜做菜，或處理帳單
3. 無法勝任原本熟悉的事務例如數學老師不會加減算術
4. 對時間、地點覺得混淆例如弄不清楚白天或晚上、在自家周圍也找不到回家的方向
5. 對視覺影像與空間的理解，出現困難例如誤認鏡中的自己是另一個人
6. 言語表達或書寫出現困難例如，想不起「郵差」這個詞，只能說：送信的人
7. 把東西放在不合理或不恰當的位 置， 且喪失回頭尋找的能力例如水果放在衣櫥裡、拖鞋放在被子裡
8. 判斷力變差或減弱
9. 從職場或社交活動中退出變得被動，避開互動場合，睡眠量比過去大
10.情緒和個性改變
九件小事 預防失智
1.多動腦例如閱讀、打牌、園藝、繪畫、學習新知等，風險下降五成
2.多運動每週規律運動兩次以上，風險下降近六成
3.採用地中海飲食多吃魚、蔬果、豆類堅果、未精製穀類，少吃飽和脂肪
4.多和社會互動孤單的人得阿茲海默症的風險，增加兩倍以上
5.維持健康體重
6.控制高血壓、高血糖、高膽固醇等三高及早調整飲食、運動，維持正常的血糖、血壓和膽固醇。如有異常，應盡早治療
7.避免頭部外傷腦部曾受重創，罹患阿茲海默症的風險是一般人的4倍以上
8.戒菸持續抽菸的人，每年認知功能較快退化
9.不憂鬱、愉快正向的態度以運動、靜坐、瑜珈等方式舒壓，如有憂鬱症要定期接受治療（資料來源：台灣失智症協會、美國阿茲海默症協會）
Biogen (BIIB) Price Target Lifted to $422 at UBS Despite Caution on Tecfidera Estimates April 27, 2015 10:41 AM EDT UBS analyst Matthew Roden reiterated a Neutral rating but raised his price target on Biogen (NASDAQ: BIIB) to $422.00 (from $350.00) following Q1 results. While they remain cautious on expected revisions to Tecfidera estimates they are positive on AD.
Roden's key takeaways from the call: [1] Gross to net adjustments were higher this quarter for Tecfidera in part due to the donut hole. US inventory was 2.5 weeks at the end of the quarter, with slight drawdown in the specialty pharmacy channel. [2] Biogen is close to finalizing the plan for the BIIB037 ph3, expected to begin in 2H. Two identical 18-month trials, each with 1,350 early Alzheimer's patients, are planned with CDR-sb as the primary endpoint. In each study, ApoE ε4 carriers and non-carriers will be stratified and dosed differently to minimize ARIA. The ph3 will likely implement the same IV administration as the ph1b. [3] 54-week data for the 6mg/kg cohort from the BIIB037 ph1b will be presented at the Alzheimer's Association International Conference (AAIC, July 18-23). Management noted that they don't have concerns the 6mg/kg cohort represents an outlier and feel comfortable that it behaves roughly in line with what would have been expected based on the other cohorts at the time point. [4] The Tecfidera INSPIRE study in SPMS began, with a primary endpoint is a composite for time to confirmed progression.
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