(中研院 沈哲鯤團隊) ZFP568蛋白 與 ”腦圍” & 罕病關係 (新生兒 羅素-西弗氏症/貝克威思-威德曼氏症)

關鍵基因影響大腦發育 中研院成果登《科學》期刊 2017-05-22〔記者吳柏緯／台北報導〕中研院團隊發現，一種被稱為ZFP568的哺乳類基因蛋白，不但決定了哺乳類的頭圍大小，也可在胚胎發育時抑制腦部的部份基因「表現」，避免新生兒罹患特定罕見疾病。該研究成果於上週登上知名《科學》期刊，獲國際重視。中研院特聘研究員沈哲鯤領導的研究團隊發現，存在人類腦部的基因蛋白ZFP568中，有Chimpanzee與human兩種不同的基因序列，若在基因中後者所佔的比例較高，那麼新生兒的頭圍、腦圍都會相對比較小。沈哲鯤進一步指出，透過長時間的研究發現，若把老鼠大腦中的ZFP568基因蛋白剔除，老鼠腦部的印記基因（Igf2）會在胚胎發育時表現更活躍。目前已知若在胚胎時期Igf2表現失調，將會導致新生兒罹患羅素-西弗氏症、貝克威思-威德曼氏症等罕見疾病。除了Igf2外，研究團隊還發現了另外2個大腦中的基因也受ZFP568影響，不過若失調是否會造成其他的罕見疾病，沈哲鯤表示仍須進一步研究。 ZFP568對於頭圍的控制機制也因人種、地域而有不同。研究發現，亞洲新生兒的頭圍普遍較歐美新生兒小，沈哲鯤認為可能與亞洲婦女的產道普遍較窄，為了使生產能夠順利，ZFP568發揮了功用。沈哲鯤表示，基於這樣的研究成果，下一步是希望找出在腦部發育時期，ZFP568如何影響其他神經幹細胞的基因表現。盼能找出更多基因如何控制頭腦發育研究的線索，也許有一天可以解開，腦袋大小與智力之間的關係。

中研院院士沈哲鯤 發現胚胎發育新線索 2017-05-22 17:48 經濟日報 記者江碩涵╱即時報導 中研院發現，哺乳類頭圍調控基因蛋白（ZFP568）不只能控制頭圍大小，也可透過抑制印記基因（Igf2）失調，調節胚胎發育，為未來分析ZFP568如何調控神經幹細胞中基因表現機制進而解開腦部發育謎團奠定基礎，研究成果本月19日發表於《科學》（Science）期刊。該研究由中研院分子生物研究所特聘研究員沈哲鯤院士研究團隊，以及美國國家衛生研究院Todd Macfarlan博士實驗室共同研究發現。中研院表示，ZFP568是一種基因蛋白（KRAB-ZFP），在胎盤哺乳類動物演化中具有高度保留性，幾乎所有哺乳類都有，特別的是，ZFP568在人類基因譜系裡快速演化，發展出一個帶有7個氨基酸的對偶基因，是黑猩猩等其他哺乳類的同源基因所沒有的。沈哲鯤表示，解開該基因蛋白，是了解人類與黑猩猩如何在演化史中走上不同道路，與基因如何控制頭腦發育研究的重要線索之一。2012年沈哲鯤協同台大醫院小兒部教授謝武勳發表的研究發現，ZFP568具有調控頭圍功能，實驗中剔除此基因蛋白的老鼠，其頭部大小會受到影響；而在人類嬰兒統計數字中，頭部大小與是否有帶有7個氨基酸的對偶基因也相關。沈哲鯤表示，ZFP568是演化很快的頭部、腦部調控基因蛋白，除頭圍外，更想找出ZFP568影響的其他基因表現，解開頭腦發育的謎團。沈哲鯤進一步與美國國家衛生研究院團隊合作，發現ZFP568也可藉由與胎盤特異性啟動子（Igf2-PO）特定位點結合，抑制胎盤和胚胎幹細胞（ESC）內印記基因Igf2（類胰島素生長因子2）轉錄，進而達到調節小鼠胚胎發育的功能。沈哲鯤團隊將老鼠的ZFP568基因蛋白剔除，觀察胚胎幹細胞的表現，發現造成Igf2在胚胎與胚胎外部組織飆高。目前已知Igf2對人類胚胎發育極為重要，在胚胎時期若Igf2表現失調，便會導致胚胎變異或發育問題，如羅素-西弗氏症（Rusell-Silver Syndrome）、貝克威思-威德曼氏症（Beckwith-Wiedemann syndrome）等罕見疾病。沈哲鯤表示，本研究成果後續將進一步分析ZFP568調控神經幹細胞中基因表現的機制，尤其神經幹細胞在腦中負責產生神經細胞，研究的下一步就是找出在腦部發育時期，ZFP568蛋白如何影響神經幹細胞中的基因表現，找出更多基因如何控制頭腦發育研究的線索，也許有一天可以知道，頭腦大小是否為聰明的關鍵。