中国第一例靶向抗癌药研发纪实：丁列明团队的“中国梦” 2012-05-03 05:24:46 来源：光明网-《光明日报》 4月27日。北京人民大会堂。中共中央组织部召开的"海外高层次人才回国创新创业座谈会",被赋予一个很富有诗意的名称:我的中国梦。8位"千人计划"专家代表在会上发言。 "……感恩中国,我们做了一件在美国做不到的事!假如不回国,凯美纳(盐酸埃克替尼)这个项目在美国很难独立完成。祖国的人才政策和对创新项目的扶持给了我们机会,使我们实现了梦想。我们成功了!" 发言的中年人一脸憨厚,近视眼镜后面,闪烁的却是睿智的光。他就是"千人计划"专家代表、海归博士、浙江贝达药业公司董事长丁列明。 的确,丁列明和他的团队做得非常成功。他们用10年时间,研发成功世界第三个、中国第一例小分子靶向抗癌药,从而结束了我国小分子靶向抗癌药完全依赖进口的历史。凯美纳的上市,是我国癌症治疗史上的里程碑,它标志着我国抗癌药的研究已处在世界领先水平。 卫生部部长陈竺曾称赞这一成果"堪比民生领域的'两弹一星'"。 座谈会上,领导和专家们对丁列明"做老百姓吃得起的抗癌药"表示赞赏,称赞他为祖国的医药事业作出了重大贡献。 此时的丁列明心情激动,思绪飘回了逝去的岁月。抉择 丁列明清晰地记得,那是2002年8月13日。美国阿肯色州小石城机场。他将告别拼搏奋斗了10年的美国,登上泛美航空公司的班机回国。 对他来说这是一个人生的转折点,出国梦圆之后,圆"中国梦"开始。 1979年,高中毕业还没有出过县境的丁列明考上了浙江医科大学。这个1963年出生于浙江嵊州的农家子弟,第一次见到火车,第一次来到杭州,第一次接触到说普通话的同学。激动、感慨之余,脑子里冒出一个强烈的梦想:外面的世界太精彩,有机会一定要出国见见大世面! 1992年,已获传染病学硕士学位的他,作为访问学者负笈远渡。在美国的日子里,他以农民的朴实和勤奋为自己铺平了通向学术高峰的路:1996年,通过美国医学博士考试;2000年,完成严格的病理科住院医培训,成为病理科执业医师。此时的他,事业有成,职业稳定,家庭美满,年收入超过20万美元;专业上得到美国同行的承认和尊重,一条宽广的学术青霄路展现在面前。 生活稳定,心却越来越不稳定。学术上成就越大,地位越高,对祖国的思念越强烈。就这样在美国生活下去,他心有不甘。他越来越感到祖国的召唤,越来越渴望报效国家。 在小石城,丁列明的家是中国留学生的"据点",一帮志同道合的朋友常聚集在一起,时不时会做起同样的中国梦。在国内时都曾渴望出来,到了异国他乡,对祖国的思念不可遏制地澎湃在心中:何时才能报效祖国母亲的养育之恩? 2002年7月,丁列明与已在耶鲁大学做博士后的王印祥和医用化学博士张晓东聚集在一起,共同商讨由张晓东设计、多位博士共同参与的抗癌新药项目的推进问题。这是一个国际尖端项目,已有较好的实验结果,但要往前推进却遇到资金和人员等困难。下一步该如何发展?是在美国研发还是回国创业?三位博士掀起了头脑风暴。 "在美国,要想把一个新药项目完整地做下来,太难!"张晓东说,"美国的新药都是大制药企业在做,小公司只能早期开发一段,最后还是要卖给大公司。而在中国,西医新药研制却是一块处女地。" 翻开新中国建立以来的药品目录,绝大部分是仿制药,自主研发的新药寥寥无几,堪与国际竞争的尖端新药更是罕见。面对祖国医药研究的落后现状,作为这个行业的专家,几位博士的心头沉甸甸的。是祖国培养了自己,现在自己已具备研制新药的专业知识,为何不为祖国雪中送炭,却要为医药发达的美国锦上添花? "当今中国正在成为全球瞩目的创新创业的热土,经济高速发展,资本日益雄厚,有能力进行高科技项目的投资,市场很大。美国的生活好是好,作为中国人,心里总觉得缺了点什么……"谈及此,丁列明动情了。 "我们是中国人,学成之后理应回国报效!"王印祥说。 把项目带回祖国开发!中国人研发的新药要首先给中国患者享用!虽然他们知道,回国创业会遇到很多困难,但他们义无反顾,毕竟他们的血管里流淌着华夏儿女的热血。 他们毅然做出决定:回国创业!把自己的成果献给祖国和人民,这是一个学人最有意义的事! 一个月后,丁列明告别家人,登程归国。 开创中国抗癌新药新纪元的壮举,由几位海归博士悄然进行。
攀登 埃克替尼项目针对的是肺癌。 肺癌是各种恶性肿瘤中的第一杀手,死亡率高居所有癌症之首,全球每年有200多万新增肺癌患者,死亡100多万;我国每年新增肺癌患者50多万,死亡30多万。在丁列明的故乡浙江,每半小时就有一个病人因肺癌去世。 肺癌被称为"静悄悄的杀手",早期、中期发病很难发现,一旦发现便已到晚期,所有的医疗手段均无明显效果。上世纪五六十年代,化疗药出现。"宁可错杀三千,不能放过一个",化疗药在杀死肿瘤细胞的同时,良性细胞也被大量杀死,副作用极大。许多病人不是死于癌症,而是死于化疗。 能否发明一种只杀灭癌细胞,对良性细胞无伤害的药? 选择性抗癌药的研究进入科学家的视野。1960年,美国科学家Stanly Cohen首次发现表皮细胞生长因子(EGFR),这是世界抗癌史上的重大突破,选择性治疗癌症药物——靶向抗癌药成为世界医药界研究的目标。1986年,Stanly Cohen因这一发现获诺贝尔医学奖。 丁列明他们瞄准的就是这种靶向抗癌新药。 此时,多个发达国家的科学家都在从事靶向抗癌药的研究,其中英国和美国的研究已取得重大突破。丁列明他们的研究也成效卓著,他们的第一个专利便是针对EGFR的一组化学分子,根据靶分子的结构,从化学角度合成特定化合物进行前期筛选并获得成功。但这个化合物对肿瘤有没有作用?合成选择何种路线?选择何种剂型?临床如何确定用法和用量?每一道工艺都需要创新,都需要通过研究来发现来证明。 丁列明很清楚,新药研究风险极大。美国开发一个新药一般需要10年,要投入10亿美元。无数科学家在新药开发上,把时间金钱消耗了,最后无果而终。 新药开发,高科技、高投入、高风险。正因其"高",一旦跌落,摔得也惨。
为了祖国,冒再大的风险也值得!海归们有决心和信心。 2003年1月,丁列明和王印祥在杭州市余杭区创办了浙江贝达药业有限公司,公司的目标就是从事抗癌、心血管疾病和糖尿病新药的研究开发。他们提出的口号是"Better Medicine,Better Life"——"做好药,让老百姓生活得更好"。第一个产品就是国家一类新药盐酸埃克替尼,这是我国第一个小分子靶向抗癌药。 此后,张晓东、谭芬来、胡邵京、康心汕博士先后加盟。以六博士团队为核心,丁列明高擎起大旗,众海归纷纷会聚麾下。大旗下,一批肿瘤药、心脑血管、糖尿病类新药等领域的博士云集,他们互相配合开展新药研发。
攻克民生领域"两弹一星"的战役打响了。危机 就在丁列明回国创业的2002年,由英国阿斯里康公司发明的世界上第一个靶向抗癌新药吉非替尼(易瑞沙)在日本上市。2003年,美国FDA(美国食品与药品管理局)批准吉非替尼在美国上市。这是人类肿瘤治疗的新纪元,世界为此轰动了。 2004年,世界上第二个靶向抗癌药厄洛替尼(特罗凯)在美国问世。 在靶向抗癌药的研发上,发达国家捷足先登!两个抗癌新药的上市,对丁列明博士团队的研究既是有力的推动,又是挑战和压力。中国的抗癌新药能否成功?中国能否登上世界抗癌新药研究的高峰? 浙江余杭贝达公司。简陋的实验室,租的。瓶瓶罐罐,凑的。资金,筹的。与在美国相比,条件之简陋简直判若霄壤。更要命的是,人们并不相信,这么几个人能搞出世界尖端的抗癌药来。研发过程中,人们的猜疑、不解,与资金、技术、设备、工艺、人才的缺乏等困难接踵而至,海归们负重前进,夜以继日加紧研发。 到2005年底,他们在合成出能对抗肺癌细胞的化学物质的基础上,完成了制剂、药学、药效、毒性评估等20多项临床前研究。 对这批热血归国博士,国家给予多方面的关爱和支持:埃克替尼项目被列入科技部"科技型中小企业技术创新基金"、"火炬计划"、"863计划"、"国家重大新药创制专项"、浙江省和杭州市"十一五"重大专项等支持。余杭区更是为他们提供资金、土地、政策等优惠条件,还给丁列明核心团队的博士每人一套人才专用房和一笔安家费。 2006年6月,令人兴奋的消息传来:国家药品食品监督管理局批准盐酸埃克替尼进入临床试验!
这是中国第一个进入临床的化学类靶向抗癌药。 海归们为自己的成果起了一个很好的名字:凯美纳,拉丁文的意思是:肺的健康食品。"肺的健康食品"由一个个小分子组成,它们对肺癌细胞嫉恶如仇,一旦进入体内,对健康细胞视而不见,对癌细胞就会穷追不舍,发现并歼灭之。 临床试验需要成批的凯美纳。为此,丁列明收购了当地一家药厂作为新药生产基地,建起了新厂房,生产临床试验所需的药品。 临床是新药研发的关键环节,需要一个既懂药学又善于公关的行家里手来主持。丁列明拨通了还在美国的谭芬来博士的电话:"新药上临床了,老谭,该你出马了!" 谭芬来,医学博士后,先后毕业于美国阿肯色大学医学院、克利夫兰临床医学研究中心和密歇根大学医学院,系美国临床肿瘤学会会员。有意思的是,他是继丁列明、王印祥后的又一任小石城州中国留学生联合会主席。 祖国在召唤,老友在召唤。谭芬来毅然抛妻别子,回到祖国,挑起了临床试验的重担。 临床试验必须在权威的大医院进行。然而大医院接受临床试验必须经过医院伦理委员会审核同意。对一个名不见经传的小制药企业,大医院的门槛很高。当谭芬来打电话联系时,一听说要接洽新药试验,对方不是马上拒绝,就是话没讲完就挂了电话 一次,王印祥找到北京某权威医院伦理委员会负责人。 "贝达药业?没听说过!"专家扫了王印祥一眼,冷冷地说,"我现在没空!" 专家没空,王印祥不能没空。他耐心等在门外,直到下班。 "咦,你还在?"专家开门发现了他。 王印祥马上奉上笑脸:"能不能给我15分钟?只要15分钟,我把我的新药介绍一下!" 专家的目光变得温和了。 15分钟,半个小时,一个多小时过去,专家的脸从眉头紧锁到表情舒展,再到兴奋和激动。最后,他拎起电话:"……我看接了吧,他们不是商人,是干实事的专家!" "也难怪这些大医院,来找他们的药厂太多,他们烦不胜烦。"王印祥说。 一二期临床得到了北京协和医院和浙医一院的支持,试验到2008年上半年顺利结束。接下去就是在全国范围铺开的三期临床试验。 博士核心团队认真研究,决定率开先例,在中国第一次选择国际品牌专利药易瑞沙为阳性对照进行头对头的随机双盲试验,他们对自己的产品有足够的信心。这是一个风险极大的试验,一旦失败,前功尽弃。但他们决定冒这个风险。他们选择27家国内著名医院的400个晚期肺癌患者进行双盲比对试验。 三期临床试验由我国肿瘤内科泰斗、中国医学科学院肿瘤医院孙燕院士领衔。 临床试验是新药烧钱阶段,给患者服用的药品全部免费,还要给医院支付费用。400个患者被分成AB组,一组服用进口的易瑞沙,一组服用自主产品凯美纳,病人跟医生都不知道服用的是什么药,直至试验结束才能揭盲。 这样,给病人服用的易瑞沙和凯美纳都需贝达药业无偿提供,易瑞沙每片要550元,仅三期临床就要2600万元,整个三期临床需要4800万元。 攀登世界医药巅峰需要巨大的付出,他们决定上。 然而,就在他们信心满怀准备负重攀登时,席卷全球的金融危机爆发了。 2008年10月的一天,丁列明接到一个越洋电话,电话是承担三期临床费用的跨国风险投资公司打来的,对方告诉他,该公司投资凯美纳三期临床的计划因金融危机取消了。 手持话筒,丁列明愣住了…… 风险基金公司的毁约使贝达陷入资金链断裂的危险之中。此时贝达药业前期投入的资金已告罄,企业既要承担还贷利息,还要正常运转。一旦资金链断裂,不但进行中的临床试验将中途夭折,企业也将面临破产的危险。 丁列明一边发动博士们抵押房产,出售个人股票用于维持企业运转,一边四处找钱,寻求投资。 然而,金融危机下,外向型经济发达的浙江备受冲击,部分中小企业已面临倒闭,老板纷纷跑路…… 丁列明陷入绝境,企业已难以支撑…… 就在他感到绝望时,政府向他伸出援手。 余杭区政府通过下属的创投引导基金为他们解决了1500万元;2008年启动的国家重大新药创制专项基金也给他们有力的支持;浙江省、杭州市也以不同的方式予以扶持。在贝达最困难的时候,国家、省、市、区各级政府通过各种途径先后为贝达药业解决资金缺口5000余万元。
雪中送炭,丁列明绝处逢生! 2 009年2月,三期临床试验启动。 头对头的双盲比试将会是怎样的结果呢? 揭盲 2011年6月15日下午,余杭贝达药业总部,丁列明在办公室里坐立不安。 他在等待着一个决定命运的时刻。这个时刻,将决定他以及他的博士团队的命运。 这一天,三期临床将公布揭盲结果。 同一时刻,中国医学科学院肿瘤医院孙燕院士办公室,凯美纳三期临床揭盲仪式在此进行。贝达药业参加揭盲的是王印祥和谭芬来。 三期临床的盲底委托第三方公司上海泰格医药有限公司著名统计专家、中国医学统计学会主委苏炳华教授设计,两组外观一样的药物,每盒药有号码,号码掌握在第三方公司手里。 "当时我确实有点紧张。"谭芬来说,"我们已做好打算,成功,新药上市;失败,卷铺盖走人!" 掌握这成功与失败命运信息的孙院士,此刻端坐在计算机前,等待着盲底的到来。 事实上,孙院士心里已明白,计算机里的分组已完成,两组效果虽有伯仲,但效果均不错。但孰为伯仲?须揭盲确认 14点30分,泰格公司将盲底郑重交给孙院士。 孙院士将信封打开,盲底是每个病人对应的号码,第一次揭盲揭出AB组,疗效指标显示:无进展生存时间A组为137天,B组为102天,A组疗效优于B组。 谁是A谁是B?这要第二次揭盲才能知晓。 在电脑上输入数据,敲击回车键,结果赫然呈现:"啊,你们是A!"孙院士激动地站了起来。 双盲比对研究表明,凯美纳疗效和安全性优于进口药易瑞沙,安全性更好,给药剂量和方案更适合中国人! 这是一个激动人心的时刻,揭盲的结果显示,中国终于登上世界抗癌药研究的最高峰! 激动的孙院士忍不住与谭芬来和王印祥热烈拥抱。 杭州贝达总部。丁列明案头的座机终于爆响起来。 强压住狂跳的心,丁列明拿起了话筒。话筒里传来谭芬来略带湖南口音的普通话:"老丁,酒准备好了吗?打开酒瓶吧……" 一阵灼热滚过心头,丁列明感到喉头一阵发酸发紧,他的眼眶湿润了…… "我不会喝酒,但那天我们公司好多人一起到西湖边狂欢,我也喝了!"丁列明对记者说。 丁列明在中组部座谈会上说:"我们这群'疯子'和'傻子'给中国的医药界带来了惊喜:十年拼搏,终于让中国的第一个小分子靶向抗癌药凯美纳横空出世,我们在美国没能完成的梦想在祖国完成了!" 中国科学家在靶向抗癌药研究上取得的成就引起国际同行的高度关注。2009年7月31日,一二期临床试验结果在美国旧金山召开的第13届肺癌大会上公布,国际靶向抗癌药权威、美国耶鲁大学肿瘤中心主任Thomas Lynch教授称赞中国科学家自主研发的抗癌新药与国外产品有同等的抗癌疗效,而毒性更小,具有更好的安全性。三期临床研究结果分别于2011年6月7日、7月4日在美国临床肿瘤年会和世界肺癌大会上公布,再度引起了国际临床肿瘤专家的热情赞扬,这在我国创新药物研发的历史上前所未有。 阴霾过去,阳光普照,凯美纳良好的疗效吸引了世界500强企业的关注。2010年4月,贝达在完成三期临床后增资扩股,世界500强企业美国礼来制药公司成了战略投资伙伴
走出困境,贝达开始走向坦途。 2011年6月7日,凯美纳获得国家食品药品监督管理局颁发的新药证书,成为我国首个具有完全自主知识产权的小分子靶向抗癌创新药。
奇迹 2011年8月12日,北京人民大会堂,中华人民共和国成立以来规格最高的新药发布会在此间举行。全国人大常委会副委员长桑国卫、卫生部部长陈竺参加会议并发表讲话。原全国政协副主席、中国工程院院长徐匡迪发来贺信。 国家"十一五"重大新药创制科技重大专项技术总师桑国卫院士认为,凯美纳的成功,为实现我国从仿制向创新、从医药大国到医药强国的历史性转变作出重要贡献。 陈竺部长说:"这项重大突破,我认为是我们民生领域内，堪比'两弹一星'成果的重大突破!"
凯美纳对肺癌的作用究竟有多好? 对浙江建德的肺癌晚期患者郭美娟来说,凯美纳是鲜活的生命,是生活质量,是一个完整的家。 2009年被确诊为"晚期非小细胞肺癌"后,郭美娟先后接受了两次化疗,第一次化疗便花光家里所有积蓄,第二次化疗是经亲戚资助才勉强完成的。2011年6月病情恶化,她已无力医治,此时的她已卧床不起,遂决定放弃,等待死神来临。绝望中,得知凯美纳上市的消息,几经周折联系到贝达,她有幸成为浙江第一位使用的患者,经1个月的服用,她奇迹般站了起来,能下床独立行走。3个月后,她已能生活自理,6个月后恢复病前的生活。 更令人称奇的是,今年1月24日,郭美娟丈夫突发脑血管意外,意识丧失,郭美娟承担起照顾丈夫的责任。两个月后,丈夫已能独立行走。主治医师连称这是医学上的奇迹!夫妻俩千恩万谢,感谢贝达公司救了他们,救了这个家庭。 原国家药监局政策法规司司长马丁患肺癌于2010年8月手术,术后口服特罗凯后出现中度皮疹,一年20多万元的费用也使他感到无法承担。一年多后改服凯美纳,连续用药至今,无任何不良反应,现病情稳定。 这样的例子太多了。 北京协和医院,一个60多岁的晚期肺癌患者已卧床不起。服用凯美纳7天后,一次家属回来发现人没了,焦急万分。片刻后，只见她手拿"麦当劳"边吃边走悠然回来了——原来她偷偷溜出去犒劳自己了。 今年3月,厦门第一人民医院的一个肺癌患者已被宣告不治。当地风俗,人不能死在医院,回家后也不能死在卧室里,只能死在厅堂。就在他绝望地静卧厅堂时,天降福音——凯美纳上市了。患者开始服用,吃着吃着,病人开始站起来,于是又搬回卧室…… 奇迹!奇迹!一个又一个奇迹,发生在凯美纳上市后的中国癌症治疗史上。 "上市至今,已有6000多名晚期肺癌病人服用凯美纳,疾病控制率79%,治疗有效率34%,不良反应明显低于进口药。"丁列明在中组部座谈会上说,"上市7个月,销售一亿元。目前月销售3000万元,今年将实现销售3亿元,创税6000多万元。感恩祖国,是祖国给了我们实现自身价值的平台和机会。我们的事业完全符合祖国的需要,满足人民的需求。对未来的发展,我们充满信心。" 凯美纳不但给广大肺癌患者带来生的希望,也使医学工作者兴奋不已。2012年2月24日,全国120位肺癌专家齐集海南三亚,共同发出《凯美纳中国临床使用经验专家共识》:作为世界第三个靶向抗癌药,凯美纳比其他两个同类药安全性更好,治疗窗口更大,更适合老年晚期肺癌患者,中国应大力推广这一新药,让更多肺癌患者受益! 记者在贝达药业车间看到一行标语:"创业改变命运,行动成就梦想。" 这个海归博士群体用自己的行动,成就了他们的科技强国梦! 光明日报记者 叶 辉
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