發展呼吸融合病毒 (Respiratory Syncytial Virus) 疫苗!!

每年6400万人感染呼吸道合胞病毒 尚无预防疫苗 发布时间：2012-9-6 来源：药品资讯网信息中心　　根据世界卫生组织（WHO）的定义，呼吸道合胞病毒感染是一种传染性病毒疾病，为婴儿及幼儿所患严重呼吸道疾病中最重要的一种病因。该病症的主要表现为支气管炎、肺部小气道炎症或病毒性肺炎。在发达国家，呼吸道合胞病毒已成为导致婴儿住院的首要病因，但至今尚未有能够预防该病的疫苗。目前只有两种药物（帕利珠单抗和利巴韦林）可供患者选择，而这两种药也存在着极大的缺陷。呼吸道合胞病毒药物未能满足临床需求，为全球各国的卫生保健系统带来了极大的负担。许多儿童在出生后的第二年即感染呼吸道合胞病毒，在早产儿、幼龄儿童、老年人身上，感染的症状更加严重，这些症状包括喷嚏、咳嗽、发烧和喘鸣。婴幼儿感染该病毒可能会引发肺炎以及严重的呼吸问题，在少数病例中可能具有致命性。WHO数据显示，全球每年的呼吸道合胞病毒感染者约有6400万例，16万例死亡。战胜呼吸道合胞病毒所面临的种种挑战主要缘自该领域的研究工作基础薄弱。不过，随着阿斯利康医学免疫公司和美国生物制药公司诺瓦瓦克斯的疫苗候选物的研发，该领域的前景似乎也并不昏暗。此外，尽管抗病毒药物的研发正处于早期阶段，但具有良好的潜力。

治疗途径有限 目前，市场上治疗呼吸道合胞病毒感染的药物只有帕利珠单抗和利巴韦林。Synagis（palivizumab，帕利珠单抗）是1988年医学免疫公司（已被阿斯利康收购）开发，获得美国食品药品管理局（FDA）批准治疗传染性疾病的首只单克隆抗体。然而，帕利珠单抗仅用于高风险的儿童患者严重下呼吸道疾病的预防，并不能用于治疗已经患有这种疾病的儿童，也不能完全阻止呼吸道合胞病毒的感染。呼吸道合胞病毒是一种RNA病毒，包膜由F和G糖蛋白组成，分别参与融合、粘附。因为帕利珠单抗半衰期是20天，所以每月注射一次，第一次必须在呼吸道合胞病毒感染季节开始即11个月之前。常规疗程为5次。它是一种人类单克隆IgG抗体，特异性抑制呼吸道合胞病毒的F蛋白A抗原位点上的抗原决定簇，通过抑制病毒的复制并直接中和病毒发挥作用。体外研究表明，帕利珠单抗的抗病毒活性比呼吸道合胞病毒免疫球蛋白高20～30倍。IgA单克隆抗体HNK220抑制呼吸道合胞病毒的F糖蛋白，动物实验证实有明显抗病毒作用，临床研究亦取得一定进展，与IgG型抗体相比，HNK220更接近呼吸道自然产生的抗体形式，较少参与炎症过程，因此疗效更好，基本无副作用，研制成功后，能取代IgG型单克隆抗体防治呼吸道合胞病毒感染。2008年，帕利珠单抗的销售额超过12亿美元，成功跻身"重磅炸弹"药物之列，虽然近年来销量略有下降，但仍保持在10亿美元左右（见图1）。2012年上半年其销量达到4.39亿美元，比去年同期的4.56亿美元略有下降。目前，注射用帕利珠单抗正由阿斯利康的国际分销商雅培进行进口申报。利巴韦林是一种人工合成的化学物质，由ICN制药公司在1970年首次合成。ICN制药公司在1980年推出利巴韦林吸入剂，用于呼吸道合胞病毒感染的儿童治疗。FDA于1998年批准利巴韦林联合干扰素治疗丙型肝炎。利巴韦林是目前治疗呼吸道合胞病毒感染唯一有效的化学药。动物实验结果发现，若以气雾形式给予适当的剂量，可使肺和鼻中的呼吸道合胞病毒滴度减少，药物能直接到达细小支气管，而其他方式给药则很难获得治疗浓度。通常将浓度为20mg/ml的利巴韦林装入能够持续产生均匀薄雾的气雾发生器中，通过帐状物或氧面罩每天持续给药12～18小时，一般疗程为3～5天。在治疗48～72小时后，患儿的临床症状可明显改善。同时，该药气雾治疗能减少机械通气、供氧和需监护的时间，并能显著降低具有高危指征患者呼吸道合胞病毒感染的病死率。高危指征患者指有严重先天性心脏病（包括肺动脉高压）、支气管肺发育不良及其他慢性肺疾病，免疫缺陷或正在使用免疫抑制剂治疗的患儿，以及早产儿中孕周小于37周者和患有其他严重疾患的幼儿等。目前国内已有利巴韦林上市，如利巴韦林滴鼻液、吸入剂、口服和注射剂型等多种剂型。据SFDA南方所数据显示，2011年国内16个重点城市样本医院利巴韦林用药比2010年下降1/3左右，达到1000万余元人民币。新药开发步履艰难

抗病毒药物 目前急需的是能改善呼吸道合胞病毒疾病进程的新药，而抗呼吸道合胞病毒药物的研究仍面临着棘手的挑战。抗体药物的研究因该类药物疗效有限而被排除，更有效的抗病毒药物将会是治疗窗极窄，但可以解决呼吸道合胞病毒问题者。阿斯利康公司的研究者正在进行小分子呼吸道合胞病毒聚合酶抑制剂的开发，如果该类药物可以干扰病毒复制水平，也就可能证明其治疗活性。不过，候选药物仍处于早期研发阶段。

疫苗 长期以来，抗感染一直是治疗呼吸道合胞病毒疾病的不二选择，但如今疫苗的开发也在加速。相关疫苗可快速提供给婴儿，并解决呼吸道合胞病毒疾病导致的医疗卫生负担问题。近年来，疫苗开发仍面临巨大挑战，研究人员为获得安全的候选疫苗不断努力。在1960年，一度陷入困境的项目遭遇灾难性的失败——一种福尔马林灭活的呼吸道合胞病毒疫苗不仅不能保护婴儿免受感染，而且还出现了严重疾病的风险加大，导致2名婴儿死亡，80%的疫苗接种婴儿住院。然而，如今抗呼吸道合胞病毒研发已很少考虑疫苗了。主要是由于呼吸道合胞病毒亚单位蛋白或减毒活疫苗，都可能诱发局部和全身免疫问题。Novavax公司拥有晚期疫苗项目，该公司计划今年对老人和儿童呼吸道合胞病毒患者启动两个剂量范围的II期试验。受试者接种呼吸道合胞病毒疫苗可产生抗F蛋白的抗体，但几乎都未结合到特定的抗原位点，在病毒上称为位点Ⅱ。该公司的F蛋白纳米粒子呼吸道合胞病毒疫苗含有这种抗原位点区域的拷贝，诱导抗体结合并竞争此位点。在Ⅰ期试验中，150名健康成人的研究取得成功，肌肉注射该疫苗的耐受性良好，具有免疫原性，并能够产生功能性抗体从而瓦解该病毒。医学免疫公司的领先疫苗是MEDI-559，是与美国国家过敏和传染病研究所联合开发的候选疫苗。对健康儿童的I/II期临床试验结果将于今年年底揭晓，该公司希望在今年年底或明年的呼吸道合胞病毒季节进入Ⅱa/b期临床试验。阿斯利康仍在寻找此领域的合作者，因为证明MEDI-559的安全性和有效性需要大量的研究工作。

新近成果 尽管一些公司研发积极很高，但新药仍寥寥无几。MicroDose Therapeutx正在开发一种融合抑制剂，该药可以通过直接作用于F蛋白阻断病毒进入细胞。其Ⅰ期候选药物MDT-637属于吸入剂，目前的试验结果显示其具有良好的耐受性，而体外研究具有抑制呼吸道中临床分离的SRV病毒株，今年有望进入Ⅱ期研究。2011年，吉利德科学公司通过许可交易获得了MDT-637，在Ⅱa期后介入该药物的研发。最近，比利时的Ablynx公司正在开发纳米抗体药物ALX-0171，今年底将公布Ⅰ期临床试验结果。该药物是由3个相同的纳米抗体组成三聚体分子，通过与病毒上的F蛋白结合阻止病毒进入肺细胞。另外，Alnylam公司的RNAi呼吸道合胞病毒药物ALN-01属于雾化吸入剂，通过核衣壳的N基因（该基因与病毒复制有关）沉默发挥作用。不过在今年初，其在肺移植患者的Ⅱb期研究中遭遇失败，Alnylam公司可能会放弃此项目。对于呼吸道合胞病毒感染患者，目前的选择很有限，而庞大的患者群意味着对开发新治疗药物的迫切需求。正如流感疾病一样，或许普遍的疫苗接种是解决该问题的一种方法，但有效的抗病毒药物也将会发挥作用。未来几年，有潜力的候选疫苗可能会取得成功，然而要保证其上市仍需要进行巨额投资。疫苗项目仍将面临着巨大的挑战。因此，尽管目前在呼吸道合胞病毒新药研发领域取得了一些进展，但进程缓慢，如今仍需要加快对该病的研究步伐。

呼吸融合病毒 (Respiratory Syncytial Virus) 台北榮總兒童醫學部醫務科主任 陳淑貞醫師 / 台北榮總兒童醫學部醫務科主任 湯仁彬醫師

病源體

1. 是一種RNA病毒，和腮腺炎病毒，德國麻疹病毒同屬副黏液病毒(Paramyxovirus)

2.在多種不同組織中培養都可產生特別的細胞融合現象(syncytial cytopathology)，侵入呼吸道後會引起氣管上皮細胞壞死、黏液分泌、發炎細胞浸潤、黏膜下層水腫。

流行病學

1.呼吸融合病毒是細支氣管炎及肺炎的主要原因，在流行季節，小於1歲因細支管炎或肺炎而住院的病患，RSV均須列入考慮。在感染人類的病毒中，是唯一在新生兒時期即有高發生率的病毒，在小小孩的呼吸道疾病中佔有很重要的角色。全世界都有且每年發生，北半球流行期為每年1~3月，但遲至6月或提早至12月也有可能。

2. 高危險群包括．早產病史．支氣管肺葉發育不全．先天性心臟病．免疫不全者．住在養育院、醫院等公共團體．囊性纖維化(cystic fibrosis)

3.兒童二歲前幾乎都會得到感染，之後在每次流行期再感染機會大約10~20%，年紀愈大感染機率愈低，嚴重度也愈低。在高曝露率的場所如托嬰中心，這些比率都會提高（首次感染100%，再次感染60~80%）。老年人冬季住院，10%是由RSV引起的，且造成約10%的死亡率，跟流行性感冒病毒差不多。

4.潛伏期4~6天，疾病表現期7~10天，病毒排放時間5～12天，甚至有長達三星期或更久，急性症狀之前2~4天最具感染力。傳染途徑主要是飛沬感染或經手接觸感染。

什麼是細支氣管炎 當寶寶發生咳嗽、流鼻水、鼻塞及微燒的感冒症狀後，進一步咳嗽加重，呼吸困難，合併喘嗚的聲音，在這時候，您的寶寶就可能發生細 (毛) 支氣管炎的症狀了。細支氣管炎是發生幼兒的一種疾病，整個呼吸道均受到侵犯，特別為肺部的細支氣管。由數種不同的病毒造成侵犯，這些病毒也可以造成傷風或感冒類同的症狀。統計上指出呼吸合體細胞病是最常見的病毒，副流行性感冒病毒亦為常見的一種病毒，其他則包括流行性感冒病毒、腺病毒、麻疹病毒、鼻病毒等。臨床上診斷的年齡為二歲以下為主,  幼兒得到感染多半經由較密切的接觸感染，家中患有感冒的較大兒童, 父母親或家中其他成員得到感冒或輕微不適，均可傳給幼兒。病毒的感染為飛沫傳染，感染病毒的黏液分泌物經由咳嗽或打噴嚏傳至另外小孩的臉部，經由接觸再傳至鼻或眼睛。進入感染, 大概3至7天後發生症狀。

細支氣管炎的症狀 細支氣管炎通常開始呈現感冒症狀，有發燒及鼻塞現象，再經過2至4天，病毒傳播到細支氣管，造成剌激及呼吸道的阻塞，產生咳嗽及呼氣時的喘嗚聲，有些幼兒如氣喘發作的呼吸急促及困難，咳嗽聲亦較沙啞。發燒多半仍然存在，有時亦會消失，時間拖久，則大多數的幼兒胃口不振、睡眠不安，經常容易醒來。經過了3至5天，通常喘嗚聲改善，但是病情仍然拖拖拉拉持續一段時間，鼻塞及咳嗽持續1至2週。

父母親應如何面對 當父母親面對幼兒發生症狀而感到憂慮時，則應與你的醫師聯絡。當幼兒發生呼吸困難，父母親看到每次呼吸時，胸部肋間肌收縮，上下起伏，呼吸急促，每分鐘呼吸超過60下以上，臉色蒼白或嘴唇發紺，則表示病情嚴重，應儘速送醫。當發生胃口不振、發燒，幼兒感到耳朵疼痛，睡眠不安，則應與你的醫師聯絡或就診。

如何治療細支氣管炎 大多數的嬰兒感染細支氣管炎並不需特別的藥物治療，亦不必住院，父母親應耐心的照顧嬰兒的呼吸及飲食水份。利用噴霧器有助於保持鼻腔分泌物的潮溼，以利排除通暢。如果胃口不振或吸吮困難，可採取少量多餐的方式。尤為重要的為飲用水份的供給、果汁或飲料，在疾病的初期均甚有助益。當發燒超過38.5℃以上，則可考慮給些退燒藥物，目前為以Acetaminophen (Scanol，Tylenol，  Tempra，  Panadol)為主 。有時醫師會建議用些藥物以治療咳嗽及喘嗚，藥物的使用與否，最好能與你的醫師討論。 因為細支氣管炎為一種病毒感染，因而抗生素一般沒有效果，但是如果產生了續發性細菌感染，諸如耳朵發炎，這時候就可能必須使用抗生素了。幼兒得到細支氣管炎，並不須絕對限制幼兒的活動，大多數的幼兒均能根據其本身的舒適性來調整其活動力。

細支氣管炎的傳染性 當幼兒感了細支氣管炎，特別在發病的前數日，發燒、咳嗽、流鼻水的症狀發生時，當咳嗽之時及打噴嚏之際，病毒隨著飛沫擴散出來，囗腔及鼻腔內的分泌物均可呈現感染，持續期間約為一週或更久。

在家族中應如何避免其他人員的感染，應適當的注意及處理用過的擦臉面紙，適當的洗手，為預防病毒擴散的方法。當幼兒沒有發燒，飲食正常，精神充足之時，則可以繼續參加一般性的活動或繼續托兒管理，輕微的咳嗽及流鼻水是不要緊的。

細支氣管炎的類同症狀 細支氣管炎的特徵為產生喘鳴，有許多情形產生細支氣管炎的類同症狀，諸如細小的異物吸進氣管內，可產生喘鳴聲如同細支氣管炎，反覆性發生細支氣管炎，則要考慮是否為兒童氣喘。 細支氣管炎的症狀為咳嗽，流鼻水，喘鳴與幼嬰兒氣喘的症狀類同，二者有時難以區分，細支氣管炎的發作為一次，多次發作應考慮氣喘的發作，配合家族史，過敏性抗體的升高，可區別二者。產生類同的喘鳴聲音，少數先天性的問題，如氣管軟化，均在嬰兒出生後不久，就產生持續性的類同症狀，這些不同的診斷及處理，均應讓你的醫師知道，作適當的注意及處理。

預後 死亡率約2%，多為高危險群。