(全球疫苗發展實力) 世界最複雜病毒HIV 馬賽克疫苗Pennvax-GP & appROACH疫苗:抗體產生率100%

強生宣布HIV疫苗臨床試驗結果：志願者100%產生抗體 北京新浪網 (2017-08-09 10:26)強生公司7月24日宣布了全球首次HIV疫苗人體臨床試驗結果，這一多中心、隨機、安慰劑對照、雙盲的1/2a期臨床試驗招募了393位健康志願者，志願者分別來自美國、盧安達、烏干達、南非和泰國，結果顯示，志願者對HIV疫苗耐受性良好，並且100%產生了對抗HIV的抗體。 強生公司是世界上規模最大、產品多元化的醫療衛生保健品及消費者護理產品公司，它的資金支持是這次疫苗取得顯著效果的重要原因，具體試驗由其旗下的楊森製藥公司承擔，但技術來自於美國哈佛大學醫學院等研究單位。這次的HIV疫苗是馬賽克疫苗，即利用HIV的多種抗原（基因片段）組合在一起，形成具有對機體免疫系統有較強刺激作用並能生成有效抗體的疫苗，稱為appROACH疫苗。appROACH疫苗首先是在效果上令人振奮。除了在受試者身上100%產生了抗禦HIV病毒的抗體外，還讓受試者單次暴露於愛滋病病毒（HIV）下感染風險減少了94%，並且有66%的人在6次暴露於HIV下仍然受到保護，沒被HIV感染。疫苗的試驗採用了「初免-加強免疫」策略，即在試驗中受試者一共接受4次疫苗注射，前兩針疫苗是初免，后兩針疫苗是加強免疫注射。注射48周后，受試者沒有產生任何副作用，血液檢測發現所有人體內都產生了針對HIV的抗體。在對受試者的實際保護評估上，HIV感染的風險降低了94%。這次愛滋病馬賽克疫苗產生顯著效果主要原因在於根據HIV的特點設計疫苗，最重要的是採用HIV的多種抗原，即選用來自多個不同HIV亞型病毒株的基因，這些HIV抗原通過病毒載體生成，組成了含多種HIV抗原的疫苗。

馬賽克疫苗幾年前就完成了動物實驗 愛滋病馬賽克疫苗早在幾年前就已研發出來，並在動物身上進行了試驗。2013年，研發馬賽克疫苗的哈佛大學醫學院的研究人員在《細胞》雜誌上報告稱，他們利用愛滋病病毒的3種主要蛋白研發出了馬賽克疫苗。把HIV的幾種基因拼接或鑲嵌在一起製成疫苗的主要原因是，這些抗原能極其有效地刺激機體的免疫系統，並且讓免疫系統產生針對這幾種抗原的大量抗體，以中和（抗禦）愛滋病病毒，達到防止愛滋病病毒入侵人體免疫T細胞的目的。當時，研究人員對恆河猴試驗接種該疫苗，並且用致病性最強的人猴嵌合免疫缺陷病毒（SHIV，類似於人免疫缺陷病毒HIV），6次模擬愛滋病病毒自然感染恆河猴，以檢驗疫苗效果。結果表明，接種疫苗的12隻恆河猴在連續6次暴露於人猴嵌合免疫缺陷病毒后，只有3隻免受感染。但與未接種疫苗的對照組12隻恆河猴（在3次暴露於人猴嵌合免疫缺陷病毒后全部被感染）相比，馬賽克疫苗對恆河猴的保護作用高達87%至90%。基於這個研究結果，哈佛大學的研究人員推論，馬賽克疫苗不僅對人類可能有效，而且也有可能將人感染愛滋病病毒的幾率降低約90%。現在，強生公司旗下的楊森製藥公司對人進行的appROACH馬賽克疫苗試驗將人的感染風險降低了94%，說明當初的推測得到了試驗的初步檢驗。　

馬賽克疫苗的思路是怎麼來的？馬賽克疫苗又稱鑲嵌疫苗，是在2009年泰國進行的愛滋病疫苗RV144大型臨床試驗之後，成為各國研究人員首選的愛滋病疫苗核心研究。當時泰國的大型研究表明，RV144隻能降低31%的HIV感染率，但是已經是最有效的疫苗。一種疫苗只能對31%的人產生保護顯然並不理想，至少需要對60%以上的人產生保護才能稱為有效疫苗。後來，研究人員經過廣泛深入的研究，認為RV144疫苗的保護效果有限，是因為其抗原的有效刺激不夠和其抗原的代表性不足，因此，研發的重心轉移到馬賽克疫苗上來。對於某種疾病的疫苗設計和研發當然是要依據引發該病的病原體的特徵、結構、傳播特點和病原體攻擊的靶目標等。現在，對愛滋病疫苗的設計轉移到愛滋病病毒的結構特點上，因為其結構相當複雜，並且變異性很大。HIV如果不是世界上最複雜的病毒，也是最複雜的病毒之一。國際病毒分類委員會將HIV分為HIV-1和HIV-2兩大類型。目前世界各地的愛滋病主要由HIV-1引起。HIV-2引發的愛滋病主要在西非流行，HIV-2的致病力低於HIV-1，傳播速度也比HIV-1慢。HIV-1和HIV-2在基因序列上差異很大，它們的包膜糖蛋白常常不能引起交叉免疫反應。因此，現在研發的愛滋病疫苗主要是針對HIV-1的疫苗。即便HIV-1內也有很多亞型。愛滋病病毒在結構上非常複雜，亞型較多，如果只選單一的亞型和其中的某一兩種基因作為抗原來製造疫苗，即便人體免疫系統能產生抗體，也只是針對某一兩種抗原的抗體，不足以對愛滋病病毒造成致命打擊，病毒同樣可以存活並感染人的免疫T細胞。因此，不只是臨床治療，尤其在疫苗研發上，臨床醫生和研究人員特別重視不同基因型的愛滋病病毒所導致的愛滋病。同時，也形成了研發愛滋病疫苗的核心思路，即需要盡量採用愛滋病病毒的所有抗原組分。但是，這是一種理想要求，目前難以達到，就只能退而求其次，採用愛滋病病毒的多種抗原。並且對志願者的試驗也需要多元性和全球性，只有在全球不同地區的國家志願者身上試驗獲得效果，才能證明一種疫苗具有廣譜抗性（有效性）。這次的appROACH馬賽克疫苗就是如此。

馬賽克疫苗研製也有強力競爭 愛滋病疫苗的研發如同其他產品的研發一樣，競爭是一種常態。因此，瞄準馬賽克疫苗的並非只有強生公司和哈佛大學，其他研究機構和研究人員也同樣在研發馬賽克疫苗。在強生公司之前，美國的疫苗-癌症免疫治療公司於今年5月在華盛頓舉行的愛滋病疫苗試驗網路春季全組會議上，由華盛頓大學醫學實驗室和弗萊德·哈欽森癌症研究中心助理教授羅沙博士公佈了該團隊研發的愛滋病疫苗Pennvax-GP首個臨床研究的結果，也相當鼓舞人心，Pennvax-GP疫苗也幾乎100%產生了對抗HIV的抗體，被稱為是有史以來（在強生公司公佈結果之前）愛滋病疫苗在人體臨床試驗中所觀察到的最高的總體免疫應答率。Pennvax-GP也是一種馬賽克疫苗，採用了愛滋病病毒的4種抗原，比強生公司試驗的馬賽克疫苗還多一種抗原。疫苗-癌症免疫治療公司招募了94名志願者參加Pennvax-GP疫苗試驗，其中85人接種疫苗，9人接種安慰劑。疫苗-癌症免疫治療公司的馬賽克疫苗Pennvax-GP比強生公司的馬賽克疫苗進行的試驗更為細緻和層次更多，但是受試人群還不到100人，而強生公司的受試者有近400人，因而在試驗效果上更有說服力。儘管上述兩種馬賽克疫苗表現出了令人鼓舞的結果，但是仍需要更多的試驗來證明疫苗的效果，至少在人數上要與2009年泰國進行的愛滋病疫苗RV144相似或相當，當時泰國進行的試驗有1.5萬人參加。另一方面，儘管馬賽克疫苗成為目前愛滋病疫苗的主流和聚焦點，但是研發愛滋病疫苗同樣是「條條道路通羅馬」，其他研究也表現出了不俗的效果，甚至連被視為失敗的RV144疫苗也都有「鹹魚翻身」的可能。例如，美國凱斯西儲大學醫學院的研究人員用RV144疫苗結合明礬佐劑來對恆河猴進行重新試驗，發現可以降低44%的愛滋病病毒感染風險，這比2009年對人的研究降低31%的風險提高了13個百分點。