擁擠中尋找突破，腫瘤免疫療法臨床管線盤點 藥明康得 近年來，腫瘤免疫療法領域取得的進展徹底改變了許多癌症的治療。它的研發管線是否過於擁擠？組合療法能否顯著提高療效？下一個免疫療法的突破又會在哪裡？在剛剛結束的摩根大通醫療健康年會（J.P. Morgan Healthcare Conference）上，這些問題是眾人討論的熱點。在今天的這篇文章中，我們也將結合《Annals of Oncology》的最新綜述，為各位讀者送上腫瘤免疫療法的系列盤點。
26款獲批免疫療法 截止至資料統計時（2017年9月），共有26款免疫療法獲批，它們分屬六大不同的領域。最為人所知的腫瘤免疫療法莫過於調控T細胞活性的"免疫檢查點抑制劑"了。在這一領域，共有六款獲批的療法。其中，由百時美施貴寶（BMS）帶來的ipilimumab靶向CTLA-4，百時美施貴寶與默沙東（MSD）各自研發的nivolumab和pembrolizumab能靶向PD-1，而atezolizumab（羅氏/基因泰克）、avelumab（德國默克/輝瑞）、以及durvalumab（阿斯利康）則是靶向PD-L1的抑制劑。CAR-T療法是2017年所興起的免疫療法，目前共有兩款獲批。它們分別是諾華（Novartis）帶來的tisagenlecleucel，以及Gilead/Kite帶來的axicabtagene ciloleucel。這兩款靶向CD19的療法為血液癌症的治療帶來了新希望。目前，更有多款CAR-T療法處於研發之中。說到獲批數量最多的腫瘤免疫療法，那還要屬於腫瘤疫苗。目前，共有七款腫瘤疫苗獲批，大多靶向TLR。此外，兩款溶瘤病毒、一款CD3 x CD19雙特異性抗體、以及八款其他類型的免疫調節劑，一道組成了豐富的腫瘤免疫療法產品線。
2004項在研療法 與獲批免疫療法的數量相比，在研免疫療法的管線堪稱擁擠。同樣是截至資料統計時，共有2004項免疫療法處於研發之中，其中940項已進入臨床階段。但其中，一半針對的是40種"熱門靶點"，多樣性不容樂觀。 舉例來說，靶向PD-1與PD-L1的新療法有164項，其中50項進入了臨床開發階段。從療法類型來看，大部分是單克隆抗體或是雙特異性抗體。同樣，靶向CD19的在研療法有61項，細胞療法高達57項，占比93.4%。另一個值得關注的靶點領域是"不明腫瘤相關抗原"（unspecified tumor-associated antigen），定義為來自單獨患者以及細胞系的抗原。針對這一靶點領域的免疫療法大多是腫瘤疫苗，占114項在研療法的86.0%。這從一方面講，很好體現了個體化治療在免疫療法中的應用。讓每一名患者都用上特異的療法，有望提高治療的效果；但在另一方面，對有限靶點過於集中的研發，可能會影響到醫療資源的利用效率，甚至是患者的招募，從而影響研發進度。
中國CAR-T療法 去年底，南京傳奇先是遞交了中國首個CAR-T療法的臨床試驗申請，隨後又與Janssen Biotech達成合作協定，共同開發重磅CAR-T療法LCAR-B38M。在之後的短短一個多月裡，在中國遞交臨床試驗申請的CAR-T療法已經達到了6項，速度驚人。與這些事實所一致的是，中國CAR-T療法的研發規模，已是全球領先地位。在資料統計截止時，來自中國的在研CAR-T療法多達99項，來自與47家不同的公司與學術機構。這個數字要高於美國的在研CAR-T療法數（51款療法，22家公司）。
免疫療法組合據統計，共有1105項臨床試驗涉及到使用抗PD-1/PD-L1藥物的組合療法。儘管數量龐大，但其中絕大部分的組合療法都使用了已獲批的五款新藥（共1056項，占95.6%）。相比之下，只有49項臨床試驗使用了尚未獲批的抗PD-1/PD-L1藥物。率先獲批在這一領域的重要性也由此可見一斑。 從臨床階段上看，隨著時間的推移，臨床試驗的數量越來越多，中後期臨床試驗的比例越來越高，這對患者而言是個利好——更多新療法有望上市，為他們的疾病帶來新的治療方案。但另一方面，我們也看到，PD-1/PD-L1的臨床試驗有同質化的趨勢。舉例來說，使用抗CTLA-4，或是化療的組合療法分別有251項與170項臨床試驗。我們是否需要那麼多類似的臨床試驗？如何締造創新的免疫療法組合？這些都是我們需要回答的問題。對於腫瘤免疫療法的研發人員來說，現在可能是10多年來的黃金時代。為了讓免疫療法釋放出更大的潛力，我們需要來自學術界、醫藥行業、以及監管部門的一致努力，從擁擠中尋求突破，為患者更快帶來更多創新解決方案。
參考資料：[1] Comprehensive analysis of the clinical immuno-oncology landscape[2] Video: How many PD-1/L1 drugs do we need? Where is immunotherapy headed? Watch Jay Bradner, Hervé Hoppenot, Ellen Sigal, David Berman, Gideon Blumenthal, and Aiman Shalabi discuss with Endpoints at
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