腫瘤免疫組合療法的探索之路 原創： 蘇揚醫藥魔方資料 大概五六年前PD-1/L1抑制劑的出現引發了腫瘤治療領域的一陣狂熱，該類藥物能夠通過解除腫瘤對人免疫系統的抑制，利用免疫系統來對抗癌症。對於一小部分病人來說，包括PD-1/L1抑制劑在內的檢查點抑制劑的療效極其出色。大概很多腫瘤醫生會很難忘記第一次使用PD-1抑制劑成功治療生命垂危的患者時的情形。"我還清楚地記得那名患者的樣貌，還記得首位對PD-1抑制劑響應的患者的名字，那還是六年多以前，" Kim Blackwell說到。 Blackwell曾經是杜克大學醫學中心的乳腺癌醫生，現在在禮來從事藥物早期開發和腫瘤免疫相關研究。目前已經有6款檢查點抑制劑獲批上市，用於黑色素瘤以及其他多種類型癌症的治療。對於一些患者和醫生來說，該類藥物的療效確實非常好，可以使很多患者的腫瘤完全消失。但儘管如此目前檢查點抑制劑仍然只對一小部分病人有效。然而在很早之前很多腫瘤領域的研究人員就意識到PD-1抑制劑會成為腫瘤免疫療法的基石，因此製藥公司也開始尋找能夠與該類藥物聯用的組合療法來提高檢查點抑制劑的療效和回應率。而在此之後該領域也陷入了瘋狂的狀態。製藥公司進軍腫瘤免疫組合療法的動機也很容易理解，因為Keytruda以及Opdivo的適應症非常廣，組合療法的市場空間也非常大。與此同時，生物技術公司即使只有非常初步的資料證實他們的免疫療法能夠提高檢查點抑制劑的療效，也能夠使他們的股價飆升。一些規模很小的，從事腫瘤免疫藥物研發的公司即使在沒有獲得充足資料也有可能以令人咋舌的價格被其他製藥公司收購。腫瘤免疫領域的熱潮使這個領域的藥物研發管線變得異常擁擠，使臨床試驗的數量驟增，同時也使該領域的藥物研發變得無比複雜。美國國家癌症中心的資料顯示，截至去年九月已經有超過250款腫瘤免疫相關藥物進入臨床研究。同時也已經有超過1100項的PD-1/L1組合療法臨床試驗，而在這之中，腫瘤免疫療法藥物，靶向藥物以及化療藥物的組合方案占了很大一部分。從2014年開始，聯合檢查點抑制劑的組合療法臨床試驗數量驟增然而腫瘤免疫組合療法的探索之路並不平坦，事實上該領域也已經出現了一些失敗的案例。這其中影響最大的正是Keytruda與Incyte的一款實驗性藥物的組合療法的失敗。
IDO受挫 過去幾年間，諸如BMS等大型製藥公司已經花費了數十億美元來尋找那些有可能提高檢查點抑制劑療效的藥物。而這些藥物大致可以分為三類：能夠進一步解除免疫抑制的藥物；能夠活化免疫系統的藥物；能夠調節腫瘤附近的微環境，使其更有利於T細胞發動攻擊的藥物。在這一系列的腫瘤免疫療法的靶點中，很少有像IDO這樣熱門的靶點。之前就有研究顯示IDO抑制劑單藥無效，並不能抑制腫瘤生長（見：IDO抑制劑背後的故事（上），IDO抑制劑背後的故事（下））但是隨著檢查點抑制劑研發熱潮的出現，很多人認為同時使用另一款能夠解除免疫抑制的藥物提升檢查點抑制劑的療效。因此科研人員也將希望寄託在了IDO抑制劑之上。2014年到2015年間，大型製藥公司花費了超過10億美元來收購IDO抑制劑的相關權益。而之後幾年進行IDO研發的製藥公司數量也在快速增長。到今年初已經有超過10個臨床研究來評價Keytruda或者Opdivo與IDO抑制劑的聯用方案的療效。而這其中有9個與Incyte的epacadostat相關。 而這些研究很大程度上是基於epacadostat與Keytruda的一項入組人數少於60人的I/II期臨床研究的資料。而有一些製藥公司卻在這個過程中對IDO抑制劑的機制產生了懷疑，因而也選擇退出該領域。首先是Genentech將從Newlink獲得的一款藥物的權益退還給Newlink，而輝瑞也停止了與iTeos的合作。而在今年四月，默沙東以及Incyte宣佈epacadostat與keytruda聯用的一項治療黑色素瘤的三期臨床研究失敗。也正是由於該研究中涉及的黑色素瘤是對腫瘤免疫療法回應程度最高的一種癌症，這一臨床試驗的失敗也使整個領域對IDO抑制劑的信心受挫。很多大型製藥公司很快停止了相關藥物的研發專案。儘管epacadostat並不是腫瘤免疫療法領域第一個失敗的藥物，但是確實令腫瘤免疫組合療法首次遭受重大挫折。雖然今年四月Keytruda聯用化療藥物組合方案的三期臨床已經證明該組合方案的明顯的優越性，但檢查點抑制劑聯用其他免疫療法藥物的組合方案現在還沒有看到成功的跡象。IDO抑制劑的受挫對於那些想快速推進組合療法研究的人來說也有很重要的借鑒意義。因為聯用包括溶瘤病毒，細胞因數相關藥物，以及STING激動劑一類的啟動固有免疫系統的藥物在內的其他一些組合療法領域也同樣存在融資的熱潮與泡沫，很多人擔心這些領域也會遭遇臨床試驗的挫敗。在前幾天的ASCO會議上，Nektar Therapeutics/BMS公開了NKTR-214與Opdivo組合療法的I/II期臨床試驗資料，相比之前所公開的資料，黑色素瘤的應答率從64%降低到了33%，RCC的回應率從71%降到了20%。雖然仍然是早期臨床實驗資料，入組的病人數量很少，但該結果依然使NKTR-214/Opdivo組合療法甚至是細胞因數組合療法的未來蒙上了一層陰影。當然也有很多人事後諸葛，說IDO抑制劑的一些臨床試驗失敗其實是可以避免的。但想要避免這些失敗，還需要盡可能的翻越三座大山。
三座大山 目前腫瘤免疫療法領域主要存在三大問題：首先是如何在進入臨床試驗之前對藥物藥效進行評價；其次是尋找合適的生物標誌物；最後是如何更加合理地設計臨床試驗。
動物模型 腫瘤免疫療法藥物的臨床前研究之所以很難進行，很大程度上是由於這類療法本身的性質決定的。與化療藥或者靶向藥不同的是這些藥物能夠作用於免疫系統，而非腫瘤本身。而問題在於現在的腫瘤免疫療法的動物模型對於藥物療效的預測價值還是個未知數。很多情況下在進行臨床研究之前研究人員並不清楚如何有效地評價一款藥物是否能夠起效。小鼠的癌症很容易治療，因為似乎所有的藥物都能在小鼠模型種起效，想要治療小鼠的癌症並不困難。問題是即使小鼠的腫瘤縮小了也並不意味著藥物就真的有效。儘管最近幾年動物模型的品質在提高，但動物模型對於腫瘤免疫療法藥物的預測價值依然沒有其他療法動物模型的預測價值高。大家基本上是根據概念性的理論以及假說將藥物推進到臨床。而這些假說也只有等到臨床試驗才能夠驗證。很容易想像，按照這種方式來研發藥物，藥物的失敗率不會低。免疫系統非常複雜，這點大家早就非常清楚，但是目前臨床研究的進展已經明顯超越了我們對於腫瘤免疫的理解。
生物標誌物 除了動物模型的相關研究，很多研究人員也很希望能夠通過優化臨床試驗設計來快速瞭解某一組合是否能夠產生療效，而這很大程度上依賴于快速高效地鑒別能夠對腫瘤免疫療法產生響應的群體。我們已經對靶向藥物的開發過程很熟悉了，靶向藥物在使用之前需要通過基因篩查來選擇合適的病人群體。而在腫瘤免疫療法領域，科研人員也正在尋找類似的腫瘤免疫的生物標誌物。 Berman曾在BMS工作，他也參與了第一款檢查點抑制劑Yervoy的開發過程，實際上他曾經花了很長時間尋找CTLA-4相關標誌物，但是他從沒有找到任何有效的標誌物。而對於PD-1抑制劑來說，默沙東，BMS以及其他製藥公司已經在生物標誌物方面取得了一些成功。現在能夠通過檢測PD-L1的表達程度來預測該類藥物的響應，但是PD-L1這一生物標誌物的表現也只能算是差強人意。一些腫瘤不表達PD-L1的患者也能夠從該類藥物獲益，而PD-L1高表達的患者也不一定能夠對藥物產生響應。隨著檢查點抑制劑聯用方案的增多，臨床試驗的設計人員也必須注意如何對生物標誌物進行選擇。因為在很多情況下，一些臨床實驗中其實是可以使用生物標誌物對患者進行篩查，但是卻很少有製藥公司選擇這樣做。拿IDO抑制劑來舉例，在早期的臨床試驗中沒有一項試驗對患者IDO1的表達情況進行檢測，比如檢測患者腫瘤是否表達IDO1，或者檢測其表達程度是否足夠高。在CTLA-4抑制劑開發的早期，科研人員對於藥物療效的評價方法現在看來會存在很多問題，比如當時科研人員對血液中的T細胞活化程度進行評估，但是問題在於腫瘤患者體內的大部分免疫細胞是不具備抗腫瘤作用的，因此評價血液中T細胞的活化程度對於抗腫瘤作用的預測價值也比較有限。但是現在科研人員已經開發了更好的工具來追蹤特定種類免疫細胞在體內的蹤跡，分析藥物對抗腫瘤相關免疫細胞的影響。而對於IDO抑制劑來說，當時也很少有人去研究IDO1抑制劑是否能夠促進T細胞向腫瘤浸潤。
臨床試驗設計Epacadostat/Keytruda臨床試驗的失敗對腫瘤免疫療法領域還有一個非常重要的影響，因為這一臨床試驗的失敗也使人們重新開始思考組合療法對於藥物本身品質的要求。與Keytruda或者Opdivo聯用的藥物到底需不需要證明其單藥的有效性？我想這是長久以來縈繞在腫瘤免疫領域從業人員心頭的一個問題。Epacadostat單藥不足以抑制腫瘤的生長，這在很早之前我們就已經很清楚。而很多人認為儘管單藥無效，但epacadostat能夠與檢查點抑制劑產生協同作用。這個問題大概就跟澱粉蛋白假說一樣，每個人的觀點都不一樣。一些專家認為缺乏單藥有效性需要引起足夠的警惕，如果一款藥物單藥不能夠產生明顯效果，那麼通過檢查點抑制劑來產生協同作用也是很困難的。只有在藥物能夠產生明顯療效的情況下才能夠通過組合療法來產生藥效的疊加或者協同作用。但這種情況也不是絕對的，而且單藥的有效性也可以從很多個層面來考慮，比如藥物如果不能使腫瘤縮小，那麼可以考慮是否能夠使患者病情穩定。每一次醫學的進步都會為後來的藥物研究帶來更大的壓力。比如Keytruda最近的資料表明keytruda聯合化療能夠顯著降低病人的死亡率，這其實也提高了其他藥物進入這一領域的壁壘。如果說IDO抑制劑的研發能夠給我們帶來什麼教訓的話，大概就是讓大家意識到高品質的II期臨床研究的重要性。在進行III期臨床之前，經過合理設計的，隨機臨床試驗是很有必要的。但儘管如此，很多藥企的高管們也不願意採取這樣的策略。腫瘤免疫領域的藥物研發現在已經非常狂熱，而這些藥企的高管以及臨床試驗的相關人員也承受著巨大的壓力。因此很多製藥公司選擇尋找可能成功的方向，並在這個項目上投入巨額的資金，他們並不願意去花費很長時間去做前期的準備工作。這很大程度上也是一種無奈之舉。新藥研發的高風險也就意味著失敗在所難免。但Keytruda從臨床試驗到上市只用了不到四年的時間，而這類檢查點抑制劑無與倫比的療效也並不要求我們對藥物進行非常詳盡的早期臨床研究之後再將其推進至三期臨床。但問題在於這種模式是否適用於其他藥物的研發過程呢？毫無疑問現在仍然處於腫瘤免疫療法的初期，還有無數的未知等待我們去探索。
參考資料：1. The difficult search for the right recipe in cancer immunotherapy.2. A controversial ASCO presentation underscores risk Bristol, Nektar carry with experimental cancer drug.
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