中國大砍抗癌藥 引進新藥求生存?! 外企 本土藥企 策略大不同 !

深度剖析抗腫瘤進口新藥四大潛力品種，能否稱霸國內市場？原創：吳健（科睿唯安）醫藥經濟報 在鼓勵創新藥政策、降低進口藥品關稅、優先審評審批以及患病率激增等多重因素促進下，未來將有更多進口抗腫瘤藥快速進入我國市場，我國獲批上市的抗腫瘤藥將逐步實現與國際同步。業內人士也紛紛預測2018年我國將迎來腫瘤創新藥上市大年，將有多個進口及國產重磅抗腫瘤藥物獲批上市，市場競爭將存在於所有的進口和國產抗腫瘤藥之間。而要想在激烈的市場競爭中獲勝，不僅要靠卓越的產品和研發能力，更要靠企業綜合的行銷實力、服務能力和準確的市場定位，以及切實提高我國腫瘤患者的用藥可及性和生存獲益。 在抗腫瘤藥物加速與國際接軌的背景下，2017年我國獲批上市的抗腫瘤新藥中，有4個潛力品種值得重點關注。作為頗有看點、在全球市場表現上佳的新藥，在中國市場又能有多大斬獲？

奧希替尼（泰瑞沙）企業：阿斯利康亮點：全球首個三代EGFR-TKI靶向藥 作為全球首個第三代晚期肺癌靶向藥，阿斯利康研發的甲磺酸奧希替尼片（Tagrisso，泰瑞沙）於2015年11月率先在美國上市，2017年3月經CFDA批准在我國上市。奧希替尼適用於既往經表皮生長因數受體（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑（TKI）治療時或治療後出現疾病進展，並且經檢測確認存在EGFR T790M突變陽性的局部晚期或轉移性非小細胞性肺癌（NSCLC）成人患者的治療。目前奧希替尼已經在全球超過60個國家上市，2017年全球銷售額為9.55億美元，年增長率為126%。 肺癌的發病率和死亡率均居我國惡性腫瘤首位，其中NSCLC約占肺癌總人數的85%。目前我國肺癌的臨床治療仍主要採用傳統化療聯合放療，但對於經過基因檢測診斷為EGFR突變陽性的晚期NSCLC患者，使用EGFR-TKI靶向藥物也已成為標準治療方案。

競爭格局 我國已上市的治療晚期NSCLC的EGFR-TKI靶向藥物已涵蓋一至三代，主要有吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼和奧希替尼，部分藥物已有相應的國產仿製藥上市。大部分EGFR突變陽性的晚期NSCLC患者在使用一、二代EGFR-TKI靶向藥後都會出現與T790M突變相關的耐藥，在這種情況下，使用第三代奧希替尼是進一步治療的較佳選擇。易瑞沙、特羅凱和凱美納在我國上市時間較早，國內EGFR-TKI靶向藥市場基本由這三者佔據，目前三個品種都納入了國家藥品價格談判和醫保目錄。2017年同類新品種吉泰瑞、泰瑞莎和國產仿製品種伊瑞可的上市，更加劇了市場競爭，市場格局正在發生變化。目前國內有數十家企業正在進行吉非替尼、厄洛替尼和阿法替尼的仿製藥申報，其中不乏恒瑞、正大天晴、浙江華海藥業等研發實力較強的企業，上海創諾的鹽酸厄洛替尼片更是在2017年被CDE納入優先審評名單。2018年預計將有數個國產吉非替尼、厄洛替尼和阿法替尼的仿製藥獲批上市。 作為全球首個第三代晚期肺癌靶向藥，泰瑞沙的批准上市無疑給我國NSCLC患者帶來了新的治療選擇。但未來針對晚期NSCLC的EGFR-TKI靶向藥物的市場競爭會越發激烈。Cortellis預測泰瑞莎2022年全球銷售額可達27.82億美元，而如何能在國內市場分得更大的"蛋糕"，讓我們拭目以待。

伊布替尼（億珂）企業：Pharmacyclics、Cilag亮點：全球首個BTK抑制劑 由Pharmacyclics和Cilag共同開發的伊布替尼膠囊（Imbruvica，億珂）是全球首個上市的Bruton酪氨酸激酶（BTK）抑制劑。作為具有全新作用機制的治療慢性淋巴細胞白血病藥物，伊布替尼可抑制BTK活性，從而抑制惡性B細胞的增殖和擴散。億珂於2013年11月最先在美國上市，2017年獲批在我國上市，單藥適用於既往至少接受過一種治療的慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤（CLL/SLL）患者和套細胞淋巴瘤（MCL）患者的治療。目前億珂已在全球近百個國家及地區上市，2017年全球銷售額為44.66億美元，是白血病和淋巴瘤領域增長速度最快的產品之一。隨著其適應症的不斷增加，預計未來全球市場規模將進一步擴大。 目前我國白血病和淋巴瘤的發病率均約為6/10萬人。但細分疾病類別中的CLL/SLL和MCL在我國則屬於較為罕見的疾病，目前尚缺乏確切的流行病學資料，我國年發病率預估分別為0.27/10萬人和0.16/10萬人。隨著我國人口老齡化以及疾病診斷水準的不斷提高，臨床上CLL/SLL和MCL的發病率有逐年增高的趨勢。

競爭格局 我國白血病和淋巴瘤臨床用藥以利妥昔單抗、伊馬替尼、來那度胺、硼替佐米、多柔比星/表柔比星、甲氨蝶呤、異環磷醯胺/環磷醯胺等藥物為主，其中利妥昔單抗和伊馬替尼佔據較大的市場份額。然而大部分患者在治療過程中都出現原發性耐藥和獲得性耐藥，繼而出現復發及預後不良。作為全球首個BTK抑制劑，億珂在我國的獲批上市，能更好地滿足我國復發性或難治性CLL/SLL和MCL患者迫切的臨床需求。 對於伊布替尼的國內仿製，杭州中美華東製藥於2016年5月率先獲得伊布替尼的臨床批件，目前哈爾濱珍寶製藥、上海匯倫江蘇藥業、浙江海正藥業、江蘇萬邦生化醫藥/星泰醫藥、正大天晴藥業、北京深藍海生物醫藥和山東新魯醫藥也已獲得臨床批件。另外，由於在淋巴瘤和白血病治療領域，BTK是一個較為吸引人的潛力靶點，因此國內企業也在積極進行其他BTK抑制劑的研發和申報。百濟神州研發的第二代BTK抑制劑Zanubrutinib（BGB-3111）於2016年3月在我國獲批臨床，目前已經進入全球Ⅲ期和中國Ⅱ期臨床階段，進展速度最快；浙江海正藥業子公司浙江導明醫藥的DTRMWXHS-12於2016年5月在我國獲批臨床，目前正在中美同步進行Ⅰ期臨床試驗；北京賽林泰醫藥的CT-1530於2016年9月在我國獲批臨床，目前處於Ⅰ期臨床階段；恒瑞醫藥的SHR1459和SHR1266則分別處於Ⅰ期臨床和臨床前階段。艾森醫藥的AC0058TA和人福醫藥子公司湖北生物醫藥產業技術研究院的WXFL10230486，雖然也屬於BTK抑制劑並已在我國獲得臨床批件，但其適應症為類風濕性關節炎等免疫系統疾病，而非淋巴瘤和白血病。還應注意的是，阿斯利康的第二代BTK抑制劑acalabrutinib（Calquence）在2017年底獲FDA批准上市。作為二線治療用於套細胞淋巴瘤成人患者，在安全性、有效性、耐受性等方面表現更為優異，在美國市場將直接與伊布替尼進行較量。在我國藥品審評審批持續加速的情況下，acalabrutinib也有可能在我國獲得快速審批繼而上市。 因此，在有諸多實力參與者的情況下，未來我國BTK抑制劑市場競爭仍存在不確定性。

維莫非尼（佐博伏）企業：羅氏亮點：首個中國上市的黑色素瘤靶向藥 羅氏的維莫非尼片（Zelboraf，佐博伏）是一種高選擇性小分子BRAF絲氨酸-蘇氨酸激酶抑制劑，2011年在美國上市，2017年獲批在我國上市，用於治療BRAF V600突變陽性的不能切除或轉移性黑色素瘤。佐博伏已在全球近百個國家和地區上市銷售。我國黑色素瘤發病率約為0.5～0.6/10萬人，死亡率約為0.3/10萬。在我國黑色素瘤患者中，大約有26%的患者存在BRAF基因突變，而最普遍的BRAF基因突變則是BRAF V600E（占所有突變的約80%）和BRAF V600K（占所有突變的5%～30%）。目前我國黑色素瘤的臨床治療還是以化療和放療為主。《中國黑色素瘤診治指南（2015版）》明確指出，用於黑色素瘤的主要化療藥物包括達卡巴嗪/卡巴嗪、替莫唑胺、紫杉醇/白蛋白紫杉醇、順鉑/卡鉑、福莫司汀以及用於輔助治療的干擾素等，而針對黑色素瘤的免疫靶向藥物則只有維莫非尼和伊馬替尼。

競爭格局 目前全球已上市8種治療黑色素瘤的免疫靶向藥，其中維莫非尼已在我國上市。除安進的Imlygic外，其他7個藥物均已在我國進行進口藥物註冊申報。特別是BMS的納武單抗，是我國第一個獲批的PD-1/PD-L1類藥物。對全球已上市的8種黑色素瘤免疫靶向藥，目前尚無國內企業進行仿製申報。但針對惡性黑色素瘤適應症，國內已有企業進行臨床研究，主要有君實生物的JS001（抗PD-1單抗，Ⅲ期）、北京奧源和力生物的重組人GM-CSF單純皰疹病毒（溶瘤病毒，Ⅱ期）、恒瑞醫藥的SHR-1210（抗PD-1單抗，Ⅰ期）和正大天晴/賽林泰的TQ-B3233膠囊（化學藥物，Ⅰ期）等在研品種。由於維莫非尼只針對BRAF V600突變陽性的部分晚期黑色素瘤患者，加之我國黑色素瘤臨床傳統化療藥物居多，以及今後其他進口和國產免疫靶向藥物的競爭，維莫非尼未來在我國的市場潛力有待考量。

蘆可替尼（捷恪衛）企業：Incyte、諾華亮點：全球首個骨髓纖維化治療藥 由Incyte和Novartis共同開發的磷酸蘆可替尼片（捷恪衛，Jakavi/Jakafi）為小分子JAK1/JAK2激酶（Janus相關激酶）抑制劑，2011年獲FDA批准上市，主要用於治療中危或高危的骨髓纖維化。捷恪衛於2017年8月在我國正式上市，適應症為"用於中危或高危原發性骨髓纖維化（PMF）、真性紅細胞增多症繼發的骨髓纖維化（PPV-MF）或原發性血小板增多症繼發的骨髓纖維化（PET-MF）的成年患者，治療疾病相關脾腫大或疾病相關症狀"。目前捷恪衛已在全球近百個國家上市銷售，是全球首個用於治療骨髓纖維化的藥物，也是目前全球唯一針對骨髓纖維化發病機制（JAK-STAT信號通路異常啟動）的靶向治療藥。骨髓纖維化（MF）是一種源于同源造血幹細胞的骨髓增殖性腫瘤，MF可以表現為原發性骨髓纖維化（PMF），或從真性紅細胞增多症（PV）和原發性血小板增多症（ET）進展而來。MF的標誌性病徵是脾臟腫大、貧血、體質性症狀（又稱消耗性症狀）、症狀性髓外造血等，主要涉及肝臟和脾臟。PMF的發病率在西方國家估計為每年0.4～1.4/10萬人，PV和ET的發病率分別約為每年0.02～2.8/10萬人和0.1~1.5/10萬人。MF在美國、歐盟和日本均已被定義為罕見病，總體上全球各地區及人種發病率未發現明顯差異。

競爭格局 《原發性骨髓纖維化診斷與治療中國專家共識(2015年版)》明確PMF的治療原則主要是支持治療；短期治療目標是縮小脾臟，降低疾病負荷，改善患者生活品質；長期治療目標則是延長患者生存期，控制或改善骨髓纖維化進展。推薦的藥物主要包括糖皮質激素、雄激素、EPO和免疫調節劑、羥基脲、干擾素、克拉屈濱、沙利度胺/來那度胺和蘆可替尼。捷恪衛在我國批准上市，為骨髓纖維化患者帶來一種新的治療選擇。目前我國尚無國內企業對蘆可替尼進行仿製。但針對骨髓纖維化適應症，蘇州澤璟生物製藥的1類化藥鹽酸傑克替尼目前已進入Ⅱ期臨床。