(NSCLC) Daratumumab (CD38單抗藥) 合併 PD-1/PD-L1單抗藥 失敗

強生終止Darzalex聯合PD-1/PD-L1單抗的2項臨床研究 原創： 青瓦醫藥魔方資料 丹麥生物醫藥公司Genmab A/S 5月26日宣佈，在經過預定的期中分析後，資料監測委員會建議楊森（強生子公司）終止開發Darzalex（daratumumab）聯合PD-L1單抗Tecentriq（atezolizumab）二線治療晚期或轉移性NSCLC的Ib/II期臨床試驗（代號CALLISTO/LUC2001）。此外，Darzalex聯合JNJ-63723283（PD-1單抗）治療多發性骨髓瘤的另一項代號為MMY2036的I期研究也已終止。資料監測委員會認為，相比atezolizumab單藥治療，daratumumab + atezolizumab的組合療法並未展現更好的獲益效果。除了缺乏受益之外，DMC還注意到聯合手術中死亡相關事件的數量增加。基於這些發現，楊森已決定停止MMY2036研究。此外，楊森已將上述事件彙報給了監管機構，並已與其合作公司聯繫，以討論在進一步調查資料時停止登記和聯合用藥的事宜。Daratumumab是全球首個上市的靶向CD38的單抗藥物，2012年8月，Genmab授予楊森daratumumab的獨家全球許可，開發，製造和商業化權利。從最早在2015年11月被FDA批准作為多發性骨髓瘤患者的四線藥物開始，穩紮穩打，daratumumab一步步擴展適應症，完美升級成多發性骨髓瘤的臨床一線用藥，2017年全球銷售額為12.42億美元（見：強生重磅品種Darzalex完美升級，獲批一線治療多發性骨髓瘤）。"雖然我們對研究結果感到失望，但Genmab完全支持Janssen的決定，因為患者安全在藥物開發中至關重要，我們期待通過進一步分析更好地理解資料，Genmab公司首席執行官Jan van de Winkel博士表示，"令人欣喜的是，daratumumab的研發計畫將繼續擴大，使多發性骨髓瘤患者受益。"

(Cancer Cell)三陰性乳癌 潛力治療: p38抑制劑+紫杉烷類 (紫杉醇和多西紫杉醇)

【研究】可阻礙腫瘤細胞通過DNA修復機制逃避死亡的新靶點被發現 醫穀 對促成腫瘤細胞存活的機制瞭解的越多，就越有可能消滅腫瘤。Cancer Cell 5月24日線上發表的一篇文章顯示：ICREA研究員Angel R. Nebreda主導的研究團隊揭示了乳腺癌腫瘤細胞一種新的保護機制，並確定出了新的治療靶點，該研究由歐洲研究理事會（ERC）資助。乳腺癌是女性中致死性最強的腫瘤之一，每年在全球造成521000人死亡，可分為三種類型：雌激素受體（ER）陽性、人表皮生長因數受體2（HER2）陽性或三陰性。其中三陰性乳腺腫瘤占乳腺腫瘤病例的15％，目前唯一有效的治療方法就是化療，另外兩種乳腺腫瘤則還可以選用靶向治療，因而這項研究發現可能為改善三陰性乳腺癌治療方案鋪平道路。實驗在三陰性乳腺腫瘤小鼠模型中進行，研究人員發現p38α蛋白（以下簡稱p38）通過開啟DNA修復機制來保護腫瘤細胞，p38保護腫瘤細胞免於DNA錯誤或突變的過度積累。 "腫瘤細胞天生傾向於積累DNA損傷，但在有些腫瘤中這種積累更多，我們已經觀察到這些細胞更依賴於p38的活性"Nebreda解釋說。

阻斷p38以優化化療 研究人員用p38抑制劑阻斷這種蛋白在腫瘤細胞中的作用，這些抑制劑已經在其他疾病中用於患者相關的臨床測定。在這項研究中，p38抑制劑與傳統化療藥物紫杉烷類（如紫杉醇和多西紫杉醇）聯合使用。正如預期的那樣，用聯合療法治療的腫瘤細胞表現出更大的基因組不穩定性，也就是說它們攜帶更多的DNA損傷和更多的染色體變異。因此，這些腫瘤細胞大量死亡，腫瘤塊大量萎縮。隨後，研究人員使用了來自患者的九種腫瘤細胞建立小鼠模型，研究發現在其中的七種（包括ER和三陰性）中，當加強p38抑制劑的使用時，紫杉烷類抗腫瘤作用得到加強或抗腫瘤時間延長。"紫杉烷通過破壞染色體、引起染色體不穩定來阻止細胞分裂，正如推測的那樣，p38阻礙了這種作用，而如果在細胞中關閉這種蛋白質的功能，紫杉烷類化合物的抗癌作用就會變得更加有效。"文章第一作者Begoa Cánovas說道。

區分不同類型的患者 對於為何還剩兩種類型的腫瘤細胞對治療沒有反應，研究人員認為他們已經找到了一種可能的解釋，並可因此來區分不同患者，他們觀察到治療的有效性取決於腫瘤細胞染色體不穩定的程度，不穩定性越大，治療越有效。"從應用的角度來看，這是本研究最有趣的發現之一，因為測定腫瘤染色體不穩定性的方法很簡單，不過我們的發現還需要更多的實驗證實" Nebreda說道。他表示希望能有更多的實驗室參與到這一研究，如果研究結果得到證實，後期製藥公司就可以著手測試這一聯用治療方案在臨床試驗中的效果了。文 |醫谷 周會棋原文檢索：《Tumor cells evade death through in extremis DNA repair》

Breast cancer is the second leading cause of cancer-related death among women. Here we report a role for the protein kinase p38α in coordinating the DNA damage response and limiting chromosome instability during breast tumor progression, and identify the DNA repair regulator CtIP as a p38α substrate. Accordingly, decreased p38α signaling results in impaired ATR activation and homologous recombination repair, with concomitant increases in replication stress, DNA damage, and chromosome instability, leading to cancer cell death and tumor regression. Moreover, we show that pharmacological inhibition of p38α potentiates the effects of taxanes by boosting chromosome instability in murine models and patient-derived xenografts, suggesting the potential interest of combining p38α inhibitors with chemotherapeutic drugs that induce chromosome instability.

 

中國 首個 長效愛滋病新藥注射用艾博衛泰 將上市

醫穀 近日，根據國家藥品監督管理局網站資訊顯示，前沿生物藥業（南京）股份有限公司（以下簡稱前沿生物）自主研發的1類新藥艾博衛泰上市申請的審批狀態已經變更為"審批完畢－待制證"。據業內人士透露，該藥的生產申請已獲得批准，前沿生物預計將會在近期獲得正式批文，艾博衛泰即將迎來上市。 據前沿生物官網資訊顯示，艾博衛泰是一種人類免疫缺陷病毒（HIV-1）融合抑制劑，作用位元點是病毒外膜的跨膜糖蛋白gp41，通過抑制病毒包膜與人體細胞膜的融合，從而阻斷HIV的複製，適用於與其它抗反轉錄病毒藥物聯合使用。其治療愛滋病的方法仍為目前廣泛使用的雞尾酒療法，創新之處將在於用每週注射藥物來替代當前每日口服的治療方法。艾博衛泰的新分子作用機制使其對愛滋病毒以及耐藥病毒十分有效，使用該藥物，一周只需給藥一次，與其他抗愛滋病藥物每天服藥1~3次相比，可顯著改善病人用藥的依從性，提高患者生活品質。之前，前沿生物創始人謝東在英國格拉斯哥2016HIV藥物治療大會上公佈了艾博衛泰的III期臨床試驗的結果，在一項名為TALENT study的研究中共招募了389名既往一線治療後病毒學失敗的HIV感染者隨機分組，接受標準三聯藥物（每天兩次lopinavir或ritonavir+拉米夫定+替諾福韋或阿巴卡韋或齊多夫定）治療或簡化治療（每天兩次lopinavir或ritonavir+每週1次注射艾博衛泰），治療48周。結果顯示，簡化治療組病毒DNA載量<50 copies/ml的患者比例為80.4%，三聯治療組為66%。同時，與全球第一個針對gp41的融合抑制劑恩夫韋地（T-20，2003年上市）相比，艾博衛泰也是具有明顯優勢。雖然T-20和其他藥物聯用能夠發揮很好的抗病毒療效，但是T-20是針劑，患者每天要在手臂、大腿或者腹部等處給自己紮兩針，且還有不少不良反應，98%的病患會出現注射部位的紅腫癢痛，甚至引起嚴重過敏，因而只能作為其他治療方案不能耐受或者耐藥後的備選挽救方案。作為國內首個長效抗愛滋病藥物，艾博衛泰的上市申請於2016年7月18日獲得CDE承辦受理，被納入特殊審批通道，2016年11月3日被CDE以"抗愛滋病，創新藥"的理由納入優先審評。2017年7月，前沿生物與美國洛克菲勒大學簽署了合作協定，獲得廣譜中和HIV抗體3BNC117的全球許可權，公司計畫將艾博衛泰與3BNC117聯合使用，組成擁有全新作用機制的兩種長效藥物全注射配方，在2018年啟動臨床試驗研究其有效性、安全性、及誘導患者體內產生對HIV病毒的免疫反應。

國家鼓勵 藥企 並購重組: 億帆醫藥1.78億 將收購 新加坡生物藥 賽臻

35億！這些藥企都被賣了！M&A時代已經到來！(作者：半夏，來源：賽柏藍)今年以來，國內藥企在持續上演並購大戲。據不完全統計，僅5月份截止目前，就有至少8起藥企大並購。

5月份藥企並購概況 上海醫藥9.15億元收購天普業務5月21日，上海醫藥宣佈與Takeda Pharma AG(武田瑞士)簽署購股協議，上海醫藥將通過香港子公司上海醫藥(香港)投資有限公司以1.44億美元現金(折合人民幣約9.15億元)收購武田瑞士全資子公司100%的股權，從而間接收購廣東天普生化醫藥股份有限公司26.34%的股份。

海南海藥擬收購奇力製藥100%股份5月21日，海南海藥發佈公告稱，公司或公司指定的全資子公司擬通過支付現金，購買東控健康等44名股東持有的海口奇力製藥股份有限公司100%股份，交易作價暫定21.42億元。

康美收購益佳康100％股權 5月18日，康美藥業發佈公告稱，以現金方式收購益佳康醫藥100％股權，收購總價為606萬元。2017年，益佳康實現營業收入4682萬元，淨利潤14.52萬元，負債總額達1273萬元。資料顯示，益佳康成立於2015年，主要從事藥品批發經營。

華潤醫藥收購江中藥業51%以上股權 5月18日，江中藥業發佈公告稱，公司實際控制人江西省國資委與華潤醫藥集團於2018年5月17日簽署了《華潤醫藥集團有限公司戰略重組江中集團合作協定》，華潤醫藥集團通過購買江中集團部分股權並以現金或資產對江中集團進行增資，持有江中集團 51%或 51%以上的股權。

億帆醫藥1.78億元收購新加坡賽臻5月16日，億帆醫藥發佈公告稱，將收購新加坡生物藥賽臻公司不低於90%的股份，目前已向賽臻公司股東提出每股0.0507美元/股的報價。公告當日，億帆醫藥向億帆國際增資2800.01萬美元。

步長製藥擬1.6億元控股九洲龍躍藥業 5月16日，步長製藥發佈公告稱，為實現戰略佈局，提高公司競爭力，擬以受讓股權及增資的形式投資遼寧九洲龍躍藥業有限公司，九洲龍躍的估值為3.15億元人民幣。其中，步長製藥擬以3150萬元人民幣的價格，受讓九洲龍躍原股東持有的九洲龍躍10%股權；以1.2915億元人民幣的價格對九洲龍躍進行增資。本次投資完成後，步長製藥持有九洲龍躍 51%股權。

陝西必康擬1億元收購廣西醫藥70％股權 5月14日，江蘇必康製藥股份有限公司發佈公告稱，全資子公司陝西必康製藥集團控股有限公司，擬以自有資金不超過人民幣1億元收購李海峰和李銀生持有廣西醫藥有限責任公司70%的股權。本次收購完成後，廣西醫藥將成為陝西必康的控股子公司。

綠葉製藥35億收購AZ重磅品種5月7日，綠葉製藥發佈公告稱，將以近5.46億美元(約34.77億人民幣)，收購阿斯利康的思瑞康及思瑞康緩釋片的指定地區許可資產許可證，指定地區覆蓋51個國家和地區，包括中國、英國、巴西、澳大利亞、南韓及馬來西亞等。

國家鼓勵藥企並購重組 眾所周知，在新版GMP、藥品審批審評制度改革、醫保控費、醫保目錄調整等多重因素的影響下，國內正掀起一輪並購風潮。事實上，國家在政策層面也明確鼓勵和支持藥品生產、流通、經營企業開展並購重組。 2017年2月9日，國務院辦公廳下發《關於進一步改革完善藥品生產流通使用政策的若干意見》，明確提出："推動落後企業退出，著力化解藥品生產企業數量多、規模小、水準低等問題。支援藥品生產企業兼併重組，簡化集團內跨地區轉移產品上市許可的審批手續，培育一批具有國際競爭力的大型企業集團，提高醫藥產業集中度。""打破醫藥產品市場分割、地方保護，推動藥品流通企業跨地區、跨所有制兼併重組，培育大型現代藥品流通骨幹企業。""鼓勵藥品流通企業批發零售一體化經營。推進零售藥店分級分類管理，提高零售連鎖率。"此前，東方證券有研究顯示，我國製藥企業中，70%以上的企業營收不足5000萬元，近20%企業處於虧損狀態。正因為如此，藥企通過並購整合等方式提升行業集中度，同時，這也是眾多藥企繼續生存和發展的最佳選擇。例如，此前益佰製藥發佈公告稱，其GMP改造一期項目投達2.71億元，回收週期超過4年。而小型藥企投入往往超過其年度利潤，對企業自身實力和融資能力有較大的考驗。 且不說GMP，國家要求2007年10月1日前批准上市的列入國家基本藥物目錄(2012年版)中的化學藥品仿製藥口服固體製劑，原則上應在2018年底前完成一致性評價。這對於很多中小型藥企來說，時間和資金，都是非常艱難的一道坎。 有專業人士表示，藥企洗牌在即。此前，業界普遍認為，在新版GMP加上一致性評價共同推進下，國內製藥企業數量會減少一半。但是，事實上絕大多數中小型藥企並未消失，其是通過兼併、重組等方式被納入大藥企，在大藥企的帶領下，競爭力也不斷得到提升。（原文題目：35億！這些藥企都被賣了）

醫生辦診所爆發時代!! 二級及二級以下的醫療機構設置不再需要審批

史無前例大放開：二級以下醫院，或取消審批 來源：賽柏藍作者：韓非 繼診所大放開後，醫療市場又在醞釀更大的放開：開辦二級以下醫療機構，有望取消審批！

史無前例大放開？據醫學界報導，不久前，在其舉辦的"醫學界新戰略發佈會"上，中國非公立醫療機構協會常務副會長兼秘書長郝德明透露，國家有關部門正在醞釀調整關於社會辦醫的政策，"其中有一條是，二級及二級以下的醫療機構設置不再需要審批。"報導稱，相對應的，國家將出臺一系列"標準"——未來，辦診所、辦專科醫院、辦二級以下醫療機構承諾"按標準建立"後，行政審批進一步簡化，或能實現辦事"零跑路"。另據健康點報導，在不久前由IQVIA（原昆泰艾美仕）主辦的2018社會辦醫療機構創新峰會上，郝德明同樣透露了上述資訊。他感歎，這份跨部門醞釀的審評審批的檔力度相當大，在醫改政策的開放上是"史無前例"的。至於是哪些部門在共同醞釀起草的醫療機構審評審批文件，他沒有進一步透露。據瞭解，郝德明所在的中國非公立醫療機構協會是經國家民政部批准的國家一級行業協會。郝德明除了是該協會常務副會長兼秘書長外，還是協會的法定代表人和發起人。另據地處上海的"看醫界"文章透露，上海或將在6月份或將出臺這一重磅改革檔，即二級及以下醫療機構設置不再需要審批。

公立以外的大市場 藥品在醫療終端的銷售，無外乎公立醫療市場，以及公立以外的市場。在醫院層面，據中國衛生和計生統計年鑒，2010年底，公立醫院共有13850家，民營醫院7068家；到了2016年底，公立醫院12708家，民營醫院16432家。6年間，公立醫院少了1142家，降了8%；民營醫院則增加了9364家，增長了132%。在醫院數量上，民營醫院數量已經超過了公立醫院。照此以往，再過幾年，民營醫院數量有望是公立醫院的2倍以上。再看整體，2016年底，全國共有醫療機構家983394家，其中公立542507家，非公立440887家，非公立醫療機構占全國總量的44.8%。早在21年前的1997年，中共中央、國務院提出"將社會辦醫定位為醫療衛生服務體系的補充力量"，隨後，各種扶持政策紛紛出臺。到2010年後，每年3月的政府工作報告中，總理都會提到社會辦醫。可見，社會辦醫已經成為國家自上而下都在支援的一件事。而政策的最大突破是從最底層的診所開始，在2017年2月底、3月初，原衛計委連續發佈了兩份檔，一份的核心是讓醫生自由執業，另一份的核心是醫生可開辦診所，無須審批。這兩份檔，可謂是歷史性大突破，診所將迎來大爆發時代。隨後，又有專門支持中醫診所的政策出臺。如今，政策或將再往上突破。二級以下醫療機構無需審批，或將成為現實，准入門檻再無限制，達到標準就能開辦！

藥企的佈局 二級以下的醫療機構，主要包括城市社區衛生服務中心（站）、鄉鎮衛生院、診所和村衛生室，以及未有等級的各類民營醫院。因為社區衛生服務中心及鄉鎮衛生院，主要還是政府或集體辦的，村衛生室大部分為個人創辦，診所基本上民營的。截止2017年11月底，全國共有21萬家診所。診所市場，歷經全科為主的時代後，目前已經越來越多地出現專科診所，更加專注專業。還出現了大量的連鎖診所，特別是牙科連鎖已經是隨後可見。可以說，二級以下醫療機構設置大放開，將是診所及民營醫院進入門檻的大放開。在醫生可開辦診所的背景下，這一市場將迎來一個爆發的時代。我們已經看到，已經有越來越多的公立醫院醫生紛紛出走創辦醫生集團，目前全國至少已經出現了600家。而創新的共用醫療模式，也已經在浙江、廣東等地興起，大大降低了醫生的創業門檻。同時在深圳、西安等地，對診所申辦醫保資格均已放開，不再設醫保審核制，這也是開了一個缺口，未來是否會更大範圍鋪開？任何變革都應當放在一定的歷史時期來看。一年兩年感覺變化不大，但五年、十年來看，一定是一個巨大的變化。醫療市場化變革大幕已經開啟，加上分級診療勢如破竹，病人不斷分流，大醫院用藥也將隨之減少。藥企千萬不能僅靠公立大醫院了，是拓展非公立醫院市場，還是直接收購、舉辦醫療機構，或者託管醫院藥房，都是有現成的案例可供參考，早佈局、早明朗，有利無害。