折戟沉沙——2017下半年十大失敗研發管線 原創： Blackaka藥渡 最近Juno被新基以90億美元收購，這讓大家對這家公司研發管線好評上漲，可是呢，還沒有哪家公司像它的JCAR015這樣遭受了臨床的災難性失敗。一連串的患者死亡事件，最終讓其終止了繼續開發，在諾華Kymriah成功的映襯下顯得尤為蕭瑟。其實沒有誰能夠隨隨便便成功，一次失敗並不能代表一切，臨床I期到III期的失敗率在90-95%，而推出下一代藥物沒准就能增加成功的幾率。近日，新聞網站Endpoints就為我們整理了2017下半年10大遭受重大挫折的研發管線。
第一名 AstraZeneca——年度最慘痛的失敗，表面沒有痕跡，但是受了內傷 去年7月，阿斯利康公司(AstraZeneca)被迫承認，在一項針對非小細胞肺癌(NSCLC)的組合療法Mystic(Imfinzi和tremelilumab合用)的關鍵臨床試驗中，無進展生存期(PFS)無明顯改善，這給它們的下半年開了一個很不好的頭。Mystic被視為能夠與Merck 的Keytruda和BMS的Opdivo一爭高下的免疫療法，它的失敗讓公司股票暴跌了15%，對於這家有著15條重磅管線的製藥巨頭來說是相當慘烈的，而Merck和BMS仍然在這一領域難以撼動。儘管遭遇挫折，但阿斯利康公司會繼續其腫瘤免疫療法的研究。一項關鍵的II期研究目前尚無定論，但是市場對其預期已大大降低。就像人們常說的："賭得越大，輸得越多"
第二名 Roche——即將失去重磅藥物的收入支撐，新藥III期臨床失敗雪上加霜Roche這家生物製藥巨頭所面臨的問題是它的三大搖錢樹安維汀、赫賽汀和美羅華正受到生物仿製藥的威脅。Genentech的Lampalizumab是公司寄予厚望的新一代重磅藥物，但是去年9月和11月，其針對急性視網膜黃斑變性患者的兩個III期臨床試驗相繼宣告失敗，隨後終止了這一專案。因此這一預計市場銷售額將達到1.5-2億美元的藥物就這樣打了水漂。Roche公司給人的印象是對成功的藥物宣傳比較到位，比如去年獲批的Hemlibra，但是對失敗的項目習慣守口如瓶，希望在今後能夠增加對失敗項目結果展示的透明度。
第三名 Celgene——大手筆並不是成功的保證，有時只會讓你更痛苦 Celgene以7.1億美元獲得反義RNA藥物Mongersen的開發權，但是在去年秋天該藥物未能在III期臨床取得成功。這被認為是一個警示性的例子：在對藥物相關資訊掌握並不充分的情況下就做出投資決定。現在所有人都在關注Celgene的抗多發性硬化症藥物Ozanimod的臨床結果，它是從Receptos公司以71億美元收購而來的。如今Mongersen的陰影還沒有走出，Celgene又與Juno達成了90億美元的交易，顯然Celgene急於給自己的產品研發管線增加一些"硬通貨"，而Mongersen的失敗讓它的管線研發更有緊迫感。
第四名 Acorda——屋漏偏逢連夜雨，船遲又遇打頭風 去年11月Acorda公司承認帕金森藥物Tozadenant在臨床中存在風險，暫停了相關的III期研究。而去年早些時候，其特許藥物Ampyra的關鍵專利也可能會被剝離。2016年初，CEO Ron Cohen宣佈以3.63億美元收購芬蘭的Biotie，為公司的研發管線增加了急需的後期藥物，但是隨後FDA宣佈其藥物CVT-301存在安全問題，又潑了一盆冷水。一整年裡Acorda都不太順利，而處於研發後期的藥物Tozadenant的失敗肯定是最直接的打擊。
第五名 Johnson& Johnson——自信很重要，但是別跟資料爭 在去年上半年，J&J宣稱公司已經擁有了能夠實現穩步收入增長的後期研發管線。它們指的是類風濕性關節炎藥物Sirukumab，但是臨床試驗報告顯示這一藥物存在安全性問題，隨後被FDA的評審專家投票拒絕。這一藥物本身就是被GSK所拋棄的管線，但是J&J堅持認為這一藥物是有效的，直到最終結果出爐，才不情願的放棄了專案開發。隨後陸續有幾個藥物臨床失敗，包括治療急性髓系白血病的Talacotuzumab和 Xarelto，幾天前又失去了Zytiga的專利權。這也可以解釋為什麼J&J最近投資3.5億美元與我國的南京傳奇合作CAR-T開發。
第六名 Merck——CETP的全線停止 當默沙東(Merck)公司宣佈放棄遞交Anacetrapib的上市申請時，所有人都認為這是一種"成功的失敗"。這款CETP抑制劑在經過30000人的大型試驗後達到了臨床終點，但是隨後的評估發現其心臟風險提高了9%。經過慎重考慮，默沙東艱難的做出這一決定，令數年研究和數億美元投資付諸東流。這是CETP相關機制的最後一次嘗試，之前Pfizer，Roche和EliLili都已放棄開發。邊緣心肺資料(Marginal cardio data)近年來讓太多藥物折戟沉沙，Amgen公司隨後也宣佈放棄了他們的CETP項目，這是很明智的，一切都表明此路不通
第七名 Pfizerand Merck KGaA——競爭者擠破頭，領先者也沒法高枕無憂 還沒有哪家公司在PD-1/PD-L1的研究中保持完美記錄，都是在進步和挫折中艱難前行，這一點BMS的Opdivo深有體會。Pfizer&Merck合公司的Bavencio在一項針對三線胃癌療法的臨床研究中失敗，而這一對搭檔正努力在免疫檢查點藥物的競爭中追趕領頭人，這一失敗也讓人們質疑其是否具備加入比賽的實力，顯然Bavencio還有很長的路要走。
第八名 Cytokinetcs——對於初創公司來說，代表藥物的失利往往是滅頂之災 兩個月前，Cytokinetcs公司宣佈其漸凍人症(ALS)新藥Tirasemtiv的III期臨床試驗失敗。該公司專門進行肌肉建設研究，其研發管線的代表性藥物被認為可以減緩與ALS相關的持續減弱。這一臨床失敗對這家公司是很大的打擊，它不得不將注意力轉到下一代藥物的開發中。
第九名 AstraZeneca——除了腫瘤藥物，還有其他失敗 阿斯利康再次上榜，其在Tralokinumab的第一個抗哮喘III期臨床試驗失敗後，並沒有放棄希望，研發團隊繼續開展臨床研究。但是這種做法只能讓這款IL-13(白細胞介素-13)藥物的未來充滿不確定。這一療法沒有降低哮喘患者的年惡化率，也不能減少患者對類固醇類藥物的需求，最新的結果表明它對特發性肺纖維化的中期研究也無效。而該領域的競爭對手Roche的Lebrikizumab也是行走在烏雲下。阿斯利康的主要成就是在腫瘤研究領域，但在癌症之外只留下一連串失敗的腳印。
第十名 Sage Therapeutics——說服投資者相信你的藥物很重要Sage是一家小型的生物技術公司，它知道如何吸引和保持投資者對其研發管線的興趣。這就意味著當股票上漲時會有大量資金注入公司，帶來極大的好處；而當專案失敗時，情況就會變得很糟糕。Sage的藥物Brexanolone在之前針對超級難治癲癇的III期臨床失敗，股票下跌了14%，但是Sage的研發團隊克服了這一困難。最新的研究表明這一療法對婦女產後抑鬱有效。抑鬱症是一個很難對付的疾病，Sage還有很多需要證明。但投資者仍然選擇相信股票和Sage對藥物的描述——一個糟糕的章節並不會影響故事最終美滿的結局——不管這個可能性有多大。
這些失敗提醒我們：每一個失敗背後都有能夠警醒我們的故事，比如：
一些生物公司和研發團隊已經看到資料提示藥物應該被放棄時，仍然不肯放手；
諸多腫瘤免疫療法的慘痛失敗告訴我們，即便是已有數十億美元投資，市場上也有已批准的相關藥物，這樣的頂級領域仍然要求我們繼續深入研究；
千萬不要以為你手裡的管線與大製藥公司已到臨床後期的藥物保持一致就能高枕無憂，在這個行當裡沒有什麼是包賺不賠的。他們可以果斷的放棄失敗的管線，就像拋售低值的股票一樣；
許多大公司對坦率的面對失敗仍然持謹慎的態度，懷疑才能讓你在這個領域生存下去，千萬不要盲目樂觀。
每一條新藥研發管線就像一艘劈波斬浪的貨船，載著一船的貨物和船員的希望航向目的地，一路上有藍天白雲，美麗島嶼，也有風雨交加，驚濤駭浪。臨床試驗有成功就有失敗，但是不到最後，誰也不知道等待你的是港口和美酒，還是孤島或汪洋。我們希望以上所有遭受了慘痛專案失敗的公司都能走出困境，不斷將新藥推向市場。 參考文章：Top 10 pipeline blowups, setbacks and snafus in H2 2017, EndPoints.
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