2018 ASCO: 30年來 突破_兒童 橫紋肌肉瘤 (義大利Gianni Bisogno教授)

【ASCO第壹現場】LBA2：兒童橫紋肌肉瘤治療30年來首獲突破 原創： 周宇紅中國醫學論壇報今日腫瘤當地時間2018年6月1~5日，第54屆美國臨床腫瘤學會（ASCO®）年會在美國芝加哥召開。本屆年會的主題為"傳遞新知：拓展精准醫學疆域（Delivering Discoveries: Expanding the Reach of Precision Medicine）"，現任美國臨床腫瘤學會主席、達納-法伯癌症研究所Bruce E. Johnson教授將其詮釋為"聚焦於讓精准醫學成為現實，通過推動進步和延伸觸角，讓每一位患者都有機會從中獲益"。作為臨床腫瘤學領域久負盛名、規模最大的學術會議，本屆年會迎來超過32000名來自世界各地的腫瘤學及相關專業醫生和研究者，報告展示5800多篇研究論文摘要（超過2500篇在會議現場陳述）。《中國醫學論壇報》記者親赴會議現場，攜手參會的中國專家代表團，第一時間為您傳遞現場之聲，敬請關注！當地時間6月3日下午，在本次大會最重要的專場——"大會報告（Plenary Session）"專場，義大利帕多瓦大學附屬醫院的Gianni Bisogno教授報導了一項來自歐洲兒科軟組織肉瘤研究組的（EpSSG）的Ⅲ期隨機對照研究結果，即"高危橫紋肌肉瘤（RMS）的低劑量維持化療：一項來自於歐洲兒科軟組織肉瘤研究組（European Paediatric Soft tissue Sarcoma Study Group，EpSSG）的報告（摘要號LBA2），顯示低劑量維持化療可以顯著延長高危兒童橫紋肌肉瘤患者的生存期。該治療策略被認為是這種少見類型腫瘤治療上30多年來的首次突破。中國醫學論壇報記者特邀復旦大學附屬中山醫院周宇紅教授在本次ASCO®年會現場，針對這項研究進行點評。同時本期將介紹華盛頓大學西雅圖兒童醫院Douglas S. Hawkins博士來自現場的點評。橫紋肌肉瘤（RMS）是一種具有骨骼肌分化特徵的少見類型腫瘤，美國每年報導大約350例新發患者，是21歲以下人群中常見的軟組織肉瘤。橫紋肌肉瘤可以發生於身體的任何部位，相對於四肢和其他部位，更好發於頭頸部（眼眶和腦膜旁）、泌尿生殖道及腹膜後，主要分為腺泡型、胚胎型、葡萄樣和多形性等亞型。其預後受不同的亞型、原發部位、年齡、是否伴有淋巴結轉移、初始手術後是否伴有鏡下或肉眼殘留等多種因素的影響。目前臨床上根據患者的分期（部位、大小、淋巴結受累、有無遠處轉移）、IRS分組（術後腫瘤殘留的範圍）、組織學亞型（胚胎型或腺泡型）將RMS分為低危、中危及高危組。根據新的分型系統，低危組患者的預期3年無失敗生存率（FFS）為88%；中危組65%左右，高危組患者的3年FFS低於30%。橫紋肌肉瘤的治療策略是極為複雜的。在過去的幾十年裡，對患兒採用高劑量化療、放療和手術等綜合治療手段，生存率有了顯著的提高。但是對於中高危險度的患者療效仍不理想。在這項隨機Ⅲ期臨床試驗中，來自歐洲軟組織肉瘤研究組中的14個國家的成員機構入組了371例年齡為6個月至21歲、被認為屬於高危復發風險的患者，在標準治療後加入6個月的低劑量維持化療使高危患者的5年生存率從73.7%提高至86.5%，成為迄今為止第一個被證明可改善患者OS的隨機研究。該研究的意義在於通過對現有的藥物用法進行改良，建立了一種新的治療標準，幫助更多的罹患這類罕見腫瘤的兒童和青少年減少復發並活得更長。報導顯示，維持治療組最常見的不良反應為輕度的血液學毒性。中性粒細胞減少伴發熱的比例為25%，但在維持治療期間發生感染的比例比標準治療期間明顯減少，且神經毒性在治療停止後大多緩解。但是，由於治癒率的提高，長期化療對兒童患者帶來的遠期毒副反應仍需長期隨訪。低強度維持化療的使用可以改善EpSSG高危患者的生存，使之在27周治療後達到影像學完全緩解。"這是迄今為止第三項在橫紋肌肉瘤（RMS）患者中獲得陽性結果的隨機臨床試驗，前兩項分別於1974年和2014年發表。自1972年起，北美地區先後有20項關於RMS的隨機臨床研究發表，從生存曲線上看，隨著時間推移，生存率是在逐漸增加的，這可能與很多因素有關如支持治療、放射治療、外科手術技術提高等。低劑量維持化療為何有效？可能有幾種解釋，① 低劑量環磷醯胺口服；② 使用長春瑞濱，其對復發/難治的RMS有很高的單一藥物活性；③ 環磷醯胺與長春瑞濱聯合使用；④ 治療持續時間。這項研究的成功讓我們看到，儘管RMS相當罕見，但是通過國際合作開展隨機臨床試驗是可能的；低強度維持化療的使用可以改善EpSSG高危患者的生存，使之在27周治療後達到影像學完全緩解（CR）。維持化療的毒性適中，可考慮成為EpSSG高危患者CR後的標準治療；對其他人群的維持治療將發揮何種作用，仍需進一步研究。

背景 大多數局限期的RMS在標準治療後可獲得完全緩解，但仍有大約20%~30%的患者將面臨復發，導致其治癒機會極小。本研究的目標為探討根據EpSSG的標準定義為高危（HR）的非轉移性RMS患者，在標準化療後加上節拍化療進行維持是否可延長其總生存。

方法 年齡6個月~21歲的患者，診斷為淋巴結陰性（N0）的腺泡型橫紋肌肉瘤（A）RMS或未獲得完整切除（GroupⅡ或Ⅲ）、發生於不良預後部位的胚胎型橫紋肌肉瘤 （E）RMS，和/或雖伴有淋巴結轉移（N1），在接受9個週期含異環磷醯胺、長春新堿、放線菌素±多柔比星的化療、手術和/或放療等標準治療後獲得完全緩解的患者，隨機進入停止治療組 （標準治療組，Std組）或維持化療組（維持組，M組），維持化療組每28天為一個週期，共6個週期，包括長春瑞濱25 mg/m2 每週期d1、8、15和環磷醯胺25 mg/m2每天持續口服。這個研究初始的設計是在（假設）雙側檢驗α為5%的水準上，有80%的把握度檢測到3年無事件生存率（EFS）從55%提高到67%，風險比為0.67，但隨後修訂為允許檢測到維持治療組的復發率相對下降50%，把握度為80%，雙側檢驗α為5%水準。

結果從2006年4月至2016年12月間共篩選了670例患者，371例確認符合入組標準，其中186例進入標準治療組，185例分配至維持治療組。兩組間臨床特徵均衡，其中胚胎性橫紋肌肉瘤（ERMS）占 67%，腺泡型橫紋肌肉瘤（ARMS）占33%，患者年齡大於10歲的占21%；IRS腫瘤分組為Ⅲ組的占86%；伴淋巴結轉移N1的患者占16%。最常見的腫瘤原發部位為腦膜旁（占32%）和"其他"部位（占23%）。對存活患者中位元隨訪5年結果顯示，3年EFS和總生存（OS）在維持治療組和標準治療組分別為：EFS為78.4%（95%CI：71.5~83.8） 對72.3%（95%CI：65.0~78.3，P=0.061）；OS為87.3%（95%CI：81.2~91.6）對77.4（95%CI：70.1~83.1，P=0.011）。維持治療組的毒性反應可控：3~4級中性粒細胞減少伴發熱的患者比例為25%，4級神經毒性比例為1.1%。

結論 在標準治療後加上維持治療可顯著延長高危RMS患者的OS，該結果支持可將維持治療納入未來EpSSG的研究中。作者 | 周宇紅（復旦大學附屬中山醫院）記者 | 黃蕾蕾（中國醫學論壇報）編輯 | 丁雨竹（中國醫學論壇報）