CAR-T如何突破實體瘤？殿堂級專家Renier Brentjens為你提示方向 蘇揚 醫藥魔方2013年，Renier Brentjens實驗室在Science Translational Medicine 上發表了一項研究，該項研究首次證明了CAR-T細胞療法治療成人急性白血病的巨大潛力，經過治療的所有病人病情都出現了快速緩解[1]。"我們曾無數次的設想過這樣的場景，我們一直希望有一天能夠出現一款有效的藥物來治療這些無藥可醫的患者。但我們從未想過能有這樣一種療法，能夠使患者的病情以如此快的方式恢復，回應程度如此之高"，Brentjens說。Renier Brentjens是白血病領域的頂級專家，同時也是該項研究的第一作者。2013年，當時還沒有CAR-T相關產品獲批上市，該療法仍然處於試驗階段。當時接受過CAR-T療法治療的患者並不多，而且醫生已經發現，使用CAR-T療法進行治療之後，並不是所有類型的腫瘤都能夠產生應答。然而科研人員同時也發現，對於部分血液瘤患者來說，CAR-T療法的療效極其出色。在此之前，Emma Whitehead就曾接受過CAR-T療法進行治療並且腫瘤完全消失。這項研究中的五名患者的病情與Emma Whitehead 當時的病情比較類似，他們都患有急性淋巴細胞白血病 (ALL)。儘管CAR-T療法治療Emma Whitehead 獲得了成功，但在這項研究之前還沒有研究人員嘗試使用CAR-T療法治療成人ALL患者。化療之後復發的ALL患者通常只有幾個月的生存期，而且出現復發的成人患者病情往往比兒童患者的病情更嚴重。而Brentjens的研究證明了CAR-T療法能夠使該類患者的病情出現明顯緩解。 David Aponte是該項研究中五名入組患者中的一位。在入組接受治療之前他的病情已經非常嚴重，然而在接受治療8天之後，他體內的腫瘤細胞卻完全消失了。2011年11月的時候，Aponte被確診患有ALL，之後便是漫長的化療。Brentjens在他開始化療之前建議他保存自己的T細胞，以防之後有入組進行T細胞相關療法進行治療的需求。 一開始的時候化療效果很好，但到了2012年夏天他的病情復發。經歷了化療的痛苦折磨之後病情依然復發，這確實會讓人感到很絕望。之後他遵循Brentjens的建議參加了CAR-T細胞療法的臨床試驗。接受治療最初的一段時間他並沒有出現明顯的反應，但在幾天之後他開始出現高燒，體溫升到將近41度。對於接下來一周發生的事情，他並沒有任何記憶，因為CAR-T療法治療後出現的細胞因數風暴使他陷入了昏迷，將他送進了ICU。8天之後，Aponte出院了，直到現在他依然沒有出現疾病復發。靶向CD19的CAR-T療法產品上市證明了CAR-T療法的巨大潛力，但Brentjens的關注點並不只局限於淋巴瘤以及白血病。他在CAR-T治療領域的多個方向都在進行探索。CD19是CAR-T療法的一個非常好的靶點，但是靶向CD19的CAR-T療法只對部分B細胞相關血液瘤有效。Brentjens說，多發性骨髓瘤會成為CAR-T領域的下一個突破口，靶向BCMA的CAR-T產品將會為多發性骨髓瘤的治療帶來變革。但如何將CAR-T療法的治療範圍擴展到實體瘤領域，甚至是HIV治癒或者免疫排斥、自身免疫病等其他疾病領域，也是所有CAR-T領域的專家們一直在思考的問題。本周的《Nature Biotechnology》上線了一篇文章，Brentjens團隊對CAR-T細胞進行了進一步改造，使用能夠分泌PD-L1 scFv的armored CAR-T來克服實體瘤治療時的腫瘤微環境免疫抑制。Brentjens說，CAR-T領域正處於轉捩點，到底能否將血液瘤領域的成功複製到實體瘤領域，有可能需要很長一段時間的探索才能得到答案。"我們很有可能會實現這一目標，但是探索的道路將不會一路坦途，"Brentjens這樣說道。 Renier Brentjens是CAR-T療法的奠基性人物之一。在今年10月29-31日召開的的2018國際細胞治療上海峰會上，Renier Brentjens將進行《Armored CAR-T細胞能夠增強抗腫瘤活性及克服腫瘤微環境》的主題報告。頂級專家，前沿視角！敬請關注！ 參考文獻：1 Science Translational Medicine. 2013, (177): 177ra38.2 Nature Biotechnology. doi:10.1038/nbt.4195.
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